Radioterapie pomáhá překonat rezistenci na imunoterapii u některých druhů rakoviny

Aktivací imunitního systému radioterapie činí určité nádory rezistentní na imunoterapii náchylnými k léčbě, což vede k pozitivním výsledkům u pacientů, uvádí nová studie vedená vědci z Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology v Johns Hopkins Kimmel Cancer Center a Nizozemského onkologického institutu.

Ve studii publikované v časopise Nature Cancer se vědci podrobně podívali na molekulární biologii nemalobuněčného karcinomu plic, aby zjistili, co se v průběhu času děje na buněčné a molekulární úrovni, když je rakovina léčena buď radioterapií následovanou imunoterapií, nebo samotnou imunoterapií.

Zjistili, že radioterapie v kombinaci s imunoterapií vyvolala u rakoviny plic systémovou protinádorovou imunitní odpověď, která obvykle na imunoterapii nereaguje. Kombinovaná terapie také prokázala zlepšenou klinickou odpověď u pacientů, jejichž nádory vykazovaly známky rezistence na imunoterapii.

Klinické výsledky naznačují, že radioterapie může u některých pacientů pomoci překonat rezistenci na imunoterapii.

„U podskupiny rakoviny plic, u které obvykle neočekáváme terapeutickou odpověď, může být radioterapie obzvláště účinná při překonávání primární rezistence na imunoterapii; to se může týkat i získané rezistence,“ uvedl hlavní autor studie Valsamo („Elsa“) Anagnostou, MD, PhD, spoluředitel Programu nádorů horních dýchacích cest a trávicího traktu, ředitel Bioarchivů hrudní onkologie, vedoucí skupiny Precision Oncology Analytics Group, spoluředitel Molecular Oncology Panel a spoluředitel Centra pro precizní medicínu v rakovině plic Univerzity Johnse Hopkinse.

Vědci se již dlouho snaží lépe pochopit, proč se některé nádory stávají rezistentními na imunoterapii – léčebnou strategii, která využívá vlastní imunitní systém těla k boji proti rakovinným buňkám – a jak tuto rezistenci přerušit.

Radioterapie byla navržena jako možný způsob vyvolání systémové imunitní odpovědi prostřednictvím unikátního jevu zvaného abskopální efekt.

Ozáření primárního nádorového ložiska obvykle ničí nádorové buňky a uvolňuje jejich obsah do lokálního mikroprostředí. Někdy imunitní systém tento obsah rozpozná, „naučí se“ molekulární otisk nádoru a poté aktivuje imunitní buňky v celém těle, aby napadly rakovinné buňky v jiných oblastech nádoru, které nebyly cílem záření, včetně těch vzdálených od primárního ložiska.

Vzhledem k tomuto efektu by radioterapie mohla potenciálně zlepšit účinnost imunoterapie proti rakovině i v oblastech, které nebyly ozářeny. O molekulární biologii abscopálního efektu nebo o tom, jak předpovědět, kdy a u kterých pacientů k němu dojde, je však známo jen málo.

Aby Anagnostou a její kolegové studovali tento jev, odebrali vzorky od pacientů s rakovinou plic v různých časech během léčby a z různých míst v těle, nejen z primárního nádoru.

Spolupracovali s Willemijnem Thielenem a Paulem Baasem z Nizozemského onkologického institutu, kteří prováděli klinickou studii fáze II, která se zabývala účinkem radioterapie následované imunoterapií, konkrétně inhibitorem PD-1 pembrolizumabem.

S pomocí Thielena a Baase analyzoval Anagnostouův tým 293 vzorků krve a nádorů od 72 pacientů, odebraných na začátku léčby a tři až šest týdnů po zahájení léčby. Pacienti v kontrolní skupině dostávali pouze imunoterapii, zatímco experimentální skupina dostávala radioterapii následovanou imunoterapií.

Tým poté provedl multi-omické analýzy vzorků – to znamená, že kombinoval řadu „-omických“ nástrojů, včetně genomiky, transkriptomiky a různých buněčných testů, aby podrobně charakterizoval, co se děje s imunitním systémem systémově i v lokálním mikroprostředí nádorů, které nebyly přímo vystaveny záření.

Tým se zaměřil zejména na imunologicky „chladné“ nádory – nádory, které obvykle nereagují na imunoterapii. Tyto nádory lze identifikovat pomocí určitých biomarkerů: nízké mutační zátěže, absence exprese proteinu PD-L1 nebo přítomnosti mutací v signální dráze Wnt.

Po ozáření a imunoterapii tým zjistil, že „studené“ nádory, ty vzdálené od místa ozáření, prošly významnou reorganizací nádorového mikroprostředí. Anagnostou to popisuje jako „oteplování“ nádorů – přechod z nízké nebo chybějící imunitní aktivity do zanícených oblastí s výraznou imunitní aktivitou, včetně expanze nových a již existujících populací T buněk.

„Naše výsledky zdůrazňují, jak může radiace zesílit systémovou protinádorovou imunitní odpověď u rakoviny plic, která by pravděpodobně nereagovala na samotnou imunoterapii,“ uvedl hlavní autor studie Justin Huang, který vedl multiomické analýzy.

„Naše práce zdůrazňuje hodnotu mezinárodní a interdisciplinární spolupráce při převodu znalostí o biologii rakoviny na klinickou úroveň.“ Huang získal cenu Paula Ehrlicha za výzkum za rok 2025 jako uznání průlomových objevů mladých výzkumníků a jejich školitelů na Lékařské fakultě Univerzity Johnse Hopkinse.

Anagnostouův tým ve spolupráci s Kelly Smithovou, PhD., docentkou onkologie v Kimmel Cancer Center a výzkumnicí v Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology, se zaměřil na pacienty, kteří dosáhli dlouhodobého přežití s kombinovanou radioterapií a imunoterapií, a provedl funkční test, aby zjistil, co T buňky těchto pacientů dělají v těle.

V buněčných kulturách potvrdili, že T buňky expandovaly u pacientů léčených ozařováním a imunoterapií a skutečně rozpoznávaly specifické neoantigeny spojené s mutacemi v nádorech pacientů.

Konečně, sledováním výsledků pacientů v klinické studii tým zjistil, že pacienti s imunologicky studenými nádory, kteří byli „zahřátí“ radioterapií, měli lepší výsledky léčby než ti, kteří radioterapii nedostali.

„Tohle bylo neuvěřitelně vzrušující a skutečně to završilo celý proces,“ říká Anagnostou. „Nejenže jsme zdokumentovali abscopální efekt, ale také jsme propojili imunitní odpověď s klinickými výsledky u nádorů, u kterých se obvykle neočekává, že budou reagovat na imunoterapii.“

Tým nyní s využitím vzorků od stejných kohort pacientů pracuje na mapování reakce těla na imunoterapii detekcí cirkulující nádorové DNA (ctDNA) v krvi. Práce byla prezentována 28. dubna na výročním setkání Americké asociace pro výzkum rakoviny v Chicagu.