Identifikován klíčový protein, který zabraňuje úbytku kostní hmoty při osteoporóze

Osteoporóza, stav charakterizovaný porézními a křehkými kostmi, představuje významnou hrozbu pro zdraví kostry. Kosti, jakožto primární strukturální opora lidského těla, poskytují životně důležitou oporu. Když kostní hmota ubývá, nejenže se tato opora zhoršuje, ale také se zhoršuje celková funkce, což vede ke snížení kvality života.

S rostoucím výskytem osteoporózy u stárnoucí populace roste zátěž zdravotnických zdrojů pro dlouhodobou péči. Je proto nezbytné pochopit mechanismy, které přispívají k rozvoji osteoporózy, a vyvinout účinnou cílenou léčbu, která minimalizuje její dlouhodobý dopad.

Osteoblasty a osteoklasty jsou dva typy buněk, které hrají klíčovou roli v udržování a remodelaci kostní tkáně. Zatímco osteoblasty jsou buňky tvořící kost a zodpovědné za syntézu a ukládání nové kostní tkáně, osteoklasty jsou buňky degradující kosti, které se podílejí na rozkladu a odstraňování staré nebo poškozené kostní tkáně.

Zvýšení podílu osteoklastů vede k úbytku kostní hmoty u stavů, jako je osteoporóza, revmatoidní artritida (zánět kloubů) a kostní metastázy (rakovina, která se rozšířila do kostí). Osteoklasty vznikají diferenciací makrofágů nebo monocytů, což jsou typy imunitních buněk.

Inhibice diferenciace osteoklastů by tedy mohla sloužit jako terapeutická strategie k prevenci úbytku kostní hmoty. Přesné molekulární mechanismy regulující komplexní proces remodelace kostí však zůstávají nejasné.

V nové studii se profesor Tadayoshi Hayata, pan Takuto Konno a paní Hitomi Murachi z Tokijské univerzity vědy spolu s kolegy ponořili do molekulární regulace diferenciace osteoklastů. Stimulace ligandem receptoru aktivátoru jaderného faktoru kappa B (RANKL) indukuje diferenciaci makrofágů na osteoklasty.

Kromě toho byly signální dráhy kostního morfogenetického proteinu (BMP) a transformujícího růstového faktoru (TGF)-β zapojeny do regulace diferenciace osteoklastů zprostředkované RANKL. V současné studii se vědci zaměřili na zkoumání role Ctdnep1, fosfatázy (enzymu, který odstraňuje fosfátové skupiny), o které bylo hlášeno, že potlačuje signální dráhy BMP a TGF-β.

Studie je publikována v časopise Biochemical and Biophysical Research Communications.

Profesor Hayata uvádí: „RANKL funguje jako „akcelerátor“ diferenciace osteoklastů. Řízení auta vyžaduje nejen plynový pedál, ale i brzdy. Zde jsme zjistili, že Ctdnep1 funguje jako „brzda“ v diferenciaci osteoklastů.“

Vědci nejprve zkoumali expresi Ctdnep1 v myších makrofázích ošetřených RANKL a v neošetřených kontrolních buňkách. Zjistili, že exprese Ctdnep1 se v reakci na stimulaci RANKL nezměnila. V makrofágech byl však lokalizován v cytoplazmě v granulární formě a diferencován na osteoklasty, což je odlišné od jeho normální perinukleární lokalizace v jiných typech buněk, což naznačuje jeho cytoplazmatickou funkci v diferenciaci osteoklastů.

Kromě toho, knockdown Ctdnep1 (downregulace genové exprese) vedl ke zvýšení počtu osteoklastů pozitivních na tartarát-rezistentní kyselou fosfatázu (TRAP), kde TRAP je markerem diferencovaných osteoklastů.

Vyřazení Ctdnep1 vedlo ke zvýšené expresi klíčových diferenciačních markerů, včetně „Nfatc1“, hlavního transkripčního faktoru indukovaného RANKL pro diferenciaci osteoklastů. Tyto výsledky podporují „brzdnou funkci“ Ctdnep1, čímž negativně reguluje diferenciaci osteoklastů. Vyřazení Ctdnep1 navíc vedlo také ke zvýšené absorpci fosforečnanu vápenatého, což naznačuje supresivní roli Ctdnep1 v resorpci kostí.

Konečně, ačkoli knockout Ctdnep1 nezměnil signalizaci BMP a TGF-β, buňky s deficitem Ctdnep1 vykazovaly zvýšené hladiny fosforylovaných (aktivovaných) proteinů, které jsou produkty signální dráhy RANKL. Tyto výsledky naznačují, že inhibiční účinek Ctdnep1 na diferenciaci osteoklastů nemusí být zprostředkován signalizací BMP a TGF-β, ale downregulací signální dráhy RANKL a hladin proteinu Nfatc1.

Celkově tyto výsledky poskytují nový vhled do procesu diferenciace osteoklastů a identifikují potenciální terapeutické cíle, které by mohly být použity k vývoji léčby ke snížení úbytku kostní hmoty v důsledku nadměrné aktivity osteoklastů. Kromě onemocnění charakterizovaných úbytkem kostní hmoty byl Ctdnep1 identifikován také jako kauzativní faktor meduloblastomu, dětského nádoru mozku. Autoři jsou optimističtí, že jejich výzkum lze rozšířit i na další lidská onemocnění nad rámec metabolismu kostí.

Profesor Hayata uzavírá: „Naše výsledky naznačují, že Ctdnep1 je nezbytný k prevenci nadměrné osteoklastogeneze. Tyto výsledky mohou dále rozšířit naše znalosti o tom, jak fosforylační-defosforylační síť řídí diferenciaci osteoklastů, a mohou poskytnout nové terapeutické strategie pro léčbu kostních onemocnění spojených s nadměrnou aktivitou osteoklastů.“