Klíčový protein identifikovaný při prevenci úbytku kostní hmoty při osteoporóze

Osteoporóza, stav charakterizovaný porézními a křehkými kostmi, představuje významnou hrozbu pro zdraví kostry. Kosti, které jsou hlavní strukturální podporou lidského těla, poskytují životně důležitou podporu. Když kostní hmota ubývá, narušuje to nejen tuto podporu, ale zhoršuje i celkovou funkci, což vede ke snížení kvality života.

S rostoucím výskytem osteoporózy ve stárnoucí populaci se zvyšuje zátěž na zdroje zdravotní péče pro dlouhodobou péči. Proto je nutné porozumět mechanismům přispívajícím k rozvoji osteoporózy a vyvinout účinnou cílenou léčbu, která minimalizuje její dlouhodobý dopad.

Osteoblasty a osteoklasty jsou dva typy buněk, které hrají klíčovou roli při udržování a remodelaci kostní tkáně. Zatímco osteoblasty jsou buňky tvořící kosti a jsou zodpovědné za syntézu a ukládání nové kostní tkáně, osteoklasty jsou buňky degradující kost, které se podílejí na rozkladu a odstraňování staré nebo poškozené kostní tkáně.

Zvýšení podílu osteoklastů vede ke ztrátě kostní hmoty u stavů, jako je osteoporóza, revmatoidní artritida (zánět kloubů) a kostní metastázy (rakovina, která se rozšířila do kostí). Osteoklasty vznikají diferenciací makrofágů nebo monocytů, což jsou typy imunitních buněk.

Inhibice diferenciace osteoklastů tak může sloužit jako terapeutická strategie k prevenci úbytku kostní hmoty. Přesné molekulární mechanismy, které regulují složitý proces kostní remodelace, však zůstávají nejasné.

V nové studii se profesor Tadayoshi Hayata, pan Takuto Konno a paní Hitomi Murachi z Tokijské univerzity vědy spolu s kolegy ponořili hlouběji do molekulární regulace diferenciace osteoklastů. Stimulace receptorovým nukleárním faktorem kappa B aktivátorovým ligandem (RANKL) indukuje diferenciaci makrofágů na osteoklasty.

Kromě toho se signální dráhy kostního morfogenetického proteinu (BMP) a transformačního růstového faktoru (TGF)-β podílejí na regulaci diferenciace osteoklastů zprostředkované RANKL. V této studii se vědci snažili prozkoumat roli Ctdnep1, fosfatázy (enzymu, který odstraňuje fosfátové skupiny), o kterém se uvádí, že potlačuje signální dráhy BMP a TGF-β.

Studie byla publikována v žurnálu Biochemical and Biophysical Research Communications.

Profesor Hayata uvádí: "RANKL funguje jako 'akcelerátor' pro diferenciaci osteoklastů. Řízení auta vyžaduje nejen akcelerátor, ale také brzdy. Zde jsme zjistili, že Ctdnep1 funguje jako 'brzda' při diferenciaci osteoklastů."

p>

Vědci nejprve zkoumali expresi Ctdnep1 v makrofázích z myší léčených RANKL a kontrolních buněk bez léčby. Poznamenali, že exprese Ctdnep1 se nezměnila v reakci na stimulaci RANKL. Byl však lokalizován v cytoplazmě v granulární formě v makrofázích a diferencován na osteoklasty, což se liší od jeho normální perinukleární lokalizace v jiných typech buněk, což naznačuje jeho cytoplazmatickou funkci při diferenciaci osteoklastů.

Knockout Ctdnep1 (downregulace genu) navíc vedl ke zvýšení počtu osteoklastů pozitivních na tartrát-rezistentní kyselou fosfatázu (TRAP), kde TRAP je marker diferencovaných osteoklastů.

Knockout Ctdnep1 vedl ke zvýšené expresi klíčových diferenciačních markerů, včetně „Nfatc1“, hlavního transkripčního faktoru indukovaného RANKL pro diferenciaci osteoklastů. Tyto výsledky podporují „inhibiční funkci“ Ctdnep1, čímž negativně reguluje diferenciaci osteoklastů. Kromě toho knockout Ctdnep1 také vedl ke zvýšené absorpci fosforečnanu vápenatého, což naznačuje inhibiční roli Ctdnep1 v kostní resorpci.

A konečně, ačkoli knockout Ctdnep1 nezměnil signální dráhy BMP a TGF-β, buňky s deficitem Ctdnep1 vykazovaly zvýšené hladiny fosforylovaných (aktivovaných) proteinů, které jsou produkty signální dráhy RANKL. Tyto výsledky naznačují, že supresivní účinek Ctdnep1 na diferenciaci osteoklastů nemusí být zprostředkován prostřednictvím signálních drah BMP a TGF-β, ale prostřednictvím negativní regulace signální dráhy RANKL a hladin proteinu Nfatc1.

Celkově tyto výsledky poskytují nový pohled na proces diferenciace osteoklastů a identifikují potenciální terapeutické cíle, které lze použít k vývoji léčby zaměřené na snížení ztráty kostní hmoty v důsledku nadměrné aktivity osteoklastů. Kromě onemocnění charakterizovaných úbytkem kostní hmoty byl Ctdnep1 také identifikován jako příčinný faktor meduloblastomu, dětského mozkového nádoru. Autoři jsou optimističtí, že jejich výzkum může být rozšířen na další lidská onemocnění mimo kostní metabolismus.

Profesor Hayata uzavírá: "Naše výsledky naznačují, že Ctdnep1 je nutný k prevenci nadměrné osteoklastogeneze. Tyto výsledky mohou dále rozšířit znalosti o tom, jak síť fosforylace-defosforylace řídí diferenciaci osteoklastů, a mohou poskytnout nové terapeutické strategie pro léčbu onemocnění kostí spojených s nadměrná aktivita osteoklastů."