„Jedna molekula místo dvou“: Tongkat Ali vyrábí prototyp léku na dnu s dvojitým účinkem

Vědci přišli s neobvyklým řešením pro léčbu dny: jedinou molekulou, která snižuje hladinu kyseliny močové a tlumí zánět kloubů. Výzkumníci nezačínali od nuly – výchozím bodem byla přírodní složka z rostliny Eurycoma longifolia (známé také jako „tongkat ali“). Po fenotypovém screeningu a vícekolové optimalizaci struktury tým syntetizoval 64 derivátů a odvodil kandidáta číslo 32, který v preklinických modelech vykazoval účinnost na úrovni nejlepších léků, ale s příznivějším bezpečnostním profilem. Článek byl publikován v Nature Communications 12. srpna 2025.

Pozadí studie

Odhaduje se, že v roce 2020 postihla dna celosvětově přibližně 56 milionů lidí; prevalence i incidence v posledních desetiletích rostou. Toto onemocnění je častější u mužů a starších osob a je úzce spojeno s metabolickými komorbiditami.

• Klíčová biologie: NLRP3 → IL-1β. Útok je spouštěn krystaly monosodné soli urátu v kloubu: aktivují inflamasom NLRP3, což vede k uvolnění IL-1β a silnému neutrofilnímu zánětu. NLRP3 je proto jedním z hlavních protizánětlivých cílů u dny.
• Dvě linie terapie dnes. (1) Dlouhodobé snížení kyseliny močové: inhibitory xanthinoxidázy (alopurinol, febuxostat) a urikosurika (inhibitory URAT1 atd.). (2) Úleva od atak: NSAID, kolchicin, GCS; ACR-2020 doporučuje „léčbu k dosažení cílové hodnoty“ <6 mg/dl. Často je však zapotřebí několik léků najednou.
• Proč jsou urikosurika důležitá. Většina urátů po glomerulární filtraci je reabsorbována v proximálním tubulu – hlavně prostřednictvím transportérů URAT1 a GLUT9; zapojeny jsou také OAT4, ABCG2 atd. Blokáda těchto drah zvyšuje vylučování urátů.
• Omezení stávajících látek. Uricosurický lesinurad měl na dávce závislé renální nežádoucí účinky; lék byl nakonec stažen z trhu v USA (2019) a EU (2020). U febuxostatu, po varovných signálech ve starších studiích, novější studie FAST neprokázala žádné zvýšení celkové mortality oproti alopurinolu – debata o bezpečnostním profilu pokračuje.
• Logika „dvou cílů v jedné molekule“. Ideální je látka, která současně snižuje hladinu urátů (prostřednictvím URAT1/GLUT9/OAT4) a tlumí zánět (prostřednictvím NLRP3). To by mohlo omezit polyfarmakologii a lékové interakce. Doposud byli takoví „polyfarmakologičtí“ kandidáti vzácní.
• Proč Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Tato rostlina je známá svou rozmanitou farmakologickou aktivitou; u dny byla popsána snižování hladiny urátů u zvířat a inhibice transportu urátů (URAT1) jednotlivými složkami – dobrý zdroj „přirozených koster“ pro návrh.
• Co dodává současná práce. Autoři v Nature Communications (12. srpna 2025) vzali kyselinu β-karbolin-1-propionovou z E. longifolia a vytvořili 64 derivátů pomocí fenotypového screeningu/strukturní optimalizace. Hlavní kandidát, sloučenina 32, prokázala snížení kyseliny močové u myší (podobně jako febuxostat, ale lépe než lesinurad/benzbromaron) a potlačení zánětu závislého na NLRP3 v modelu akutní artritidy – tedy přesně požadovaný „dvojí mechanismus“.

Co udělali?

Autoři vzali kyselinu β-karbolin-1-propionovou z E. longifolia a navrhli sérii derivátů s „dvojím“ farmakoforem: současným působením na transportéry kyseliny močové v ledvinách (aby se urychlilo její vylučování) a na inflamazom NLRP3 (klíčový spouštěč zánětu u dny). V důsledku toho se sloučenina 32 stala lídrem: potlačuje reabsorpci urátů prostřednictvím URAT1, GLUT9 a OAT4 (tj. funguje jako silné urikosurikum) a současně inhibuje aktivaci NLRP3, čímž snižuje uvolňování IL-1β, hlavního „mediátoru“ bolestivého záchvatu.

Výsledky v modelech

• V myších modelech hyperurikémie kandidát snižoval kyselinu močovou srovnatelně s febuxostatem a významně lépe než lesinurad a benzbromaron; v testech na jednotlivých cílech však byla hodnota IC₅₀ pro URAT1 v bodě „32“ poloviční oproti lesinuradu (3,81 vs. 6,88 μM).
• V modelu akutní dnavé artritidy u potkanů lék snížil zánět zprostředkovaný NLRP3.
• Bezpečnost: negativní testy kardiotoxicity hERG, perorální biologická dostupnost u potkanů ~53 %, tolerance dávek nad 1000 mg/kg u myší a žádné poškození orgánů při dlouhodobém podávání vysokých dávek. To je lepší než u kontrolních léků, o nichž je známo, že mají problematický profil.

Proč je to důležité?

Dnešní terapie dny se obvykle dělí do dvou směrů:

1. Dlouhodobé snížení kyseliny močové (inhibitory xanthinoxidázy, jako je alopurinol nebo febuxostat, a urikosurika, jako jsou inhibitory URAT1).
2. Úleva od záchvatů (NSAID, kolchicin, steroidy).

Klasické léky však mají i své nevýhody: febuxostat a alopurinol mají vedlejší účinky a jsou slabé při akutních atakách; lesinurad měl varování ohledně nefrotoxicity, a proto byl nakonec stažen z některých trhů. Jediná molekula, která současně odstraňuje uráty a blokuje zánětlivou kaskádu NLRP3, je tedy potenciálním způsobem, jak snížit polyfarmacii, lékové interakce a toxicitu.

Trocha kontextu: jaké jsou tyto cíle?

• URAT1/GLUT9/OAT4 jsou hlavní transportní proteiny zodpovědné za reabsorpci kyseliny močové v ledvinách; jejich blokáda zvyšuje vylučování urátů.
• Inflamasom NLRP3 je intracelulární „signální uzel“, který při vystavení krystalům monosodné soli urátu spouští zánětlivou kaskádu a uvolňování IL-1β; to je důvod, proč je záchvat dny tak prudký.

Omezení a co bude dál

Je důležité zdůraznit, že všechny výsledky jsou stále preklinické (myši a krysy). Snášenlivost a účinnost u lidí dosud nebyly testovány v klinických studiích fáze I–III, včetně posouzení vlivu na ledviny a kardiovaskulárních rizik u pacientů s komorbiditou, která je u dny běžná. Nicméně práce nastavuje novou strategii – racionálně navrženou polyfarmakologii založenou na přirozených kostrách – a do „portfolia“ přidává slibného kandidáta pro další rozvoj.

Zdroj: Nature Communications, 12. srpna 2025: Objev víceúčelových látek proti dně z Eurycoma longifolia Jack prostřednictvím fenotypového screeningu a strukturní optimalizace.