Geny a věk odhalují nové důkazy kognitivních variací

Nedávná studie publikovaná v časopise Nature Medicine zkoumá vliv specifických genů a věku na kognitivní schopnosti. Výzkumníci diskutují o potenciální užitečnosti svých zjištění pro vytváření kognitivně a genotypově stratifikovaných kohort pro budoucí epidemiologické a intervenční studie.

Současné odhady naznačují, že do roku 2050 by se demence mohla rozvinout až u 140 milionů lidí, a to i přes vývoj nových léčebných postupů.

Mnoho nových léků schválených pro léčbu neurodegenerativních onemocnění je nejprve testováno na lidech s pokročilými a nevratnými stádii onemocnění, což často vede k omezené účinnosti těchto terapií. Zlepšení současného chápání preklinických a raných stádií neurodegenerace proto může pomoci posoudit účinnost nových léčebných postupů, které by zabránily další neurodegeneraci a obnovily kvalitu života pacientů.

To motivovalo současnou studii, která zahrnovala lidi, kteří mohli být dlouhodobě sledováni, aby se zjistil vývoj demence a případně vliv léků na ni.

Všichni účastníci studie pocházeli z Národního institutu pro výzkum zdraví a péče (NIHR) v Anglii, který byl původně zřízen jako databáze dobrovolníků pro experimentální medicínu a klinické studie.

U všech účastníků studie byly k dispozici genotypy i fenotypy, přičemž většina z nich byla na začátku studie zdravá. Za tímto účelem byla pro cílené volání vybrána kohorta Genes and Cognition (G&C), která zahrnovala přes 21 000 účastníků v rámci NIHR BioResource.

Tato studie zkoumala změny kognitivní výkonnosti (fenotypu) s věkem, souvisejícími genotypy a demografickými a socioekonomickými informacemi. Studie zahrnovala jedenáct kognitivních testů napříč různými oblastmi a také dvě nová měřítka kognitivních schopností, označená jako G6 a G4.

G4 je souhrnné měření zahrnující krátkodobou paměť, fluidní a krystalizovanou inteligenci, zatímco G6 je měření shrnující reakční dobu, pozornost, rychlost zpracování informací a výkonné funkce. Genetické pozadí obou měření bylo použito k identifikaci nových genetických lokusů ovlivňujících kognitivní stav v průběhu života.

Výsledky studie ukázaly, že všech 13 parametrů spolu pozitivně korelovalo, s výjimkou slovní zásoby (VY), která vykazovala jak pozitivní, tak negativní korelace.

Výsledky studie byly upraveny s ohledem na typ použitého zařízení, což by jinak ovlivnilo výsledky testů. Budoucí studie by však měly také zohlednit, že typ zařízení se liší podle věku, socioekonomického statusu a vzdělání, což přispívá k různým fenotypům.

Kognitivní výkonnost se s věkem snižovala ve všech testech s výjimkou VY, která se s věkem zvyšovala. Toto zjištění je v rozporu s dřívějšími studiemi, které uváděly pokles VY u lidí starších 60 let.

Pohlaví vysvětlilo 0,1–1,33 % variace v kognitivní výkonnosti, což naznačuje, že obě pohlaví v průběhu času zažívají podobné typy a stupně kognitivního poklesu. G4 a G6 vysvětlily většinu variace v každém testu.

Dvě skupiny s nejnižším vzděláním dosáhly nejhorších výsledků, přičemž vztah mezi vzděláním a kognitivními schopnostmi byl lineární. Přítomnost deprivace negativně korelovala s kognitivním výkonem téměř ve všech testech.

Genotyp apolipoproteinu E (APOE), jehož data byla k dispozici pro téměř 10 000 účastníků, nekoreloval s fenotypem v žádném z testů. Metoda AD-PRS (polygenní rizikové skóre Alzheimerovy choroby) neprokázala žádný významný vliv na kognitivní výkon.

Korelace genotyp-fenotyp byly silnější než korelace fenotyp. Dědičnost fenotypu se navíc pohybovala v rozmezí od 0,06 do 0,28, což bylo podobné jako v předchozích studiích.

Funkční mapování genů asociovaných s G4 identifikovalo geny zapojené do imunologických drah zprostředkovaných mikrogliemi u kognitivního poškození u starších dospělých. V případě G6 byl enzym 1 pro větvení glykogenu (GBE1), který se podílí na metabolismu glykogenu, spojen s kognitivním výkonem, což naznačuje jeho roli v obecných kognitivních schopnostech.

Celogenomové asociační studie (GWAS) identifikovaly několik nových lokusů, z nichž jeden vysvětloval 185krát větší variabilitu v G4 ve srovnání s APOE. Silná genetická korelace byla také zjištěna mezi IQ a G4 a G6.

Doména fluidní a krystalizované inteligence může být lepším ukazatelem budoucího vzdělávacího úspěchu, jelikož G4 měla více než dvojnásobnou genetickou korelaci s dosaženým vzděláním ve srovnání s G6. Důležité je, že G4 a G6 nevykazovaly silné korelace s Alzheimerovou chorobou (AD), což naznačuje, že normální kognitivní funkce a AD mají odlišné genetické faktory.

Závěry Tato studie využila řadu nástrojů k rozlišení genetických mechanismů normálního poznávání od mechanismů neurodegenerace. Rozpoznání těchto odlišných drah je nezbytné pro identifikaci molekulárních cílů pro prevenci nebo zmírnění kognitivního poklesu souvisejícího s věkem.

Všichni účastníci studie byli bílí Evropané, což omezuje zobecnitelnost výsledků. Současná studie navíc nehodnotila všechny kognitivní oblasti.

Budoucí studie jsou zapotřebí k provedení funkčního mapování genů souvisejících s G4. Jedná se však o extrémně náročný úkol, protože kognitivní funkce zvířat neodráží změny v normální lidské kognitivní funkci s věkem.

V současné době opakujeme kognitivní profilování všech účastníků, abychom v čase určili kognitivní trajektorie, rozšiřujeme ho o rozmanitější etnické skupiny a provádíme sekvenování genomu s dlouhým čtením, abychom obohatili potenciální výzvu pro akademické i průmyslové výzkumníky.