Geny a věk odhalují nové pohledy na kognitivní variabilitu

Nedávná studie publikovaná v Nature Medicine zkoumá účinky specifických genů a věku na kognitivní výkon. Výzkumníci diskutují o potenciální užitečnosti svých zjištění pro vytváření kognitivně a genotypově stratifikovaných kohort pro budoucí epidemiologické a intervenční studie.

Současné odhady naznačují, že do roku 2050 by se demence mohla rozvinout až u 140 milionů lidí, a to i přes vývoj nových způsobů léčby.

Mnoho nových léků schválených pro léčbu neurodegenerativních onemocnění je zpočátku testováno u lidí s pokročilým a nevratným onemocněním, což často vede k omezené účinnosti těchto terapií. Zlepšení současného chápání preklinických a raných fází neurodegenerace tedy může pomoci vyhodnotit účinnost nových léčebných postupů, které zabrání další neurodegeneraci a obnoví kvalitu života pacientů.

To motivovalo současnou studii, která zahrnovala lidi, které bylo možné sledovat po dlouhou dobu, aby pochopili vývoj demence a možná i vliv léků na ni.

Všichni účastníci studie pocházeli z National Institute for Health and Care Research (NIHR) v Anglii, který byl původně založen jako databáze dobrovolníků pro experimentální medicínu a klinické studie.

Byly k dispozici genotypy i fenotypy všech účastníků studie, přičemž většina z nich byla na začátku zdravá. Za tímto účelem byla pro cílenou výzvu identifikována kohorta Genes and Cognition (G&C), zahrnující více než 21 000 účastníků v rámci NIHR BioResource.

Současná studie zkoumala změny kognitivní výkonnosti (fenotypu) s věkem, související genotypy a demografické a socioekonomické informace. Studie zahrnovala jedenáct kognitivních testů napříč různými doménami a také dvě nová měření kognitivních schopností, označená jako G6 a G4.

G4 je souhrnné skóre, které zahrnuje krátkodobou paměť, fluidní inteligenci a krystalizovanou inteligenci, zatímco G6 je skóre, které shrnuje reakční dobu, pozornost, rychlost zpracování a výkonnou funkci. Genetické pozadí obou měření bylo použito k identifikaci nových genetických lokusů, které ovlivňují kognitivní stav po celý lidský život.

Výsledky studie ukázaly, že všech 13 parametrů spolu pozitivně korelovalo, s výjimkou slovní zásoby (VY), která vykazovala pozitivní i negativní korelace.

Výsledky studie byly upraveny podle typu použitého zařízení, které by jinak ovlivnilo skóre testu. Budoucí výzkum by však měl také vzít v úvahu, že typ zařízení se liší podle věku, socioekonomického a vzdělávacího stavu, což přispívá k různým fenotypům.

Kognitivní výkon se s věkem snižoval ve všech testech kromě VY, které se s věkem zvyšovaly. Toto pozorování je v rozporu s dřívějšími studiemi uvádějícími pokles VY u lidí starších 60 let.

Pohlaví vysvětlilo 0,1–1,33 % rozptylu v kognitivní výkonnosti, což naznačuje, že obě pohlaví zažívají podobné typy a stupně kognitivního poklesu v průběhu času. G4 a G6 vysvětlily většinu rozptylu v každém testu.

Dvě skupiny s nejnižším vzděláním dopadly nejhůře, přičemž graf vzdělání vs. Kognitivní schopnosti byl lineární. Přítomnost deprivace byla negativně spojena s kognitivní výkonností téměř ve všech testech.

Genotyp apolipoproteinu E (APOE), pro který byly k dispozici údaje pro téměř 10 000 účastníků, nekoreloval s fenotypem v žádném z testů. Přístup skóre polygenního rizika Alzheimerovy choroby (AD-PRS) neprokázal významný vliv na kognitivní výkon.

Genotyp-fenotypové korelace byly silnější než fenotypové korelace. Kromě toho se dědičnost fenotypu pohybovala od 0,06 do 0,28, což bylo podobné jako v předchozích studiích.

Funkční mapování genů spojených s G4 identifikovalo geny zapojené do imunologických drah zprostředkovaných mikrogliemi při kognitivním poškození u starších dospělých. U G6 byl enzym větvení glykogenu 1 (GBE1), který se podílí na metabolismu glykogenu, spojen s kognitivní výkonností, což naznačuje roli v celkové kognitivní výkonnosti.

Genomové asociační studie (GWAS) identifikovaly několik nových lokusů, z nichž jeden vysvětlil 185krát větší variaci v G4 ve srovnání s APOE. Silná genetická korelace byla také nalezena mezi IQ a G4 a G6.

Doména tekuté a krystalizované inteligence může být lepším ukazatelem budoucího úspěchu ve vzdělávání, protože G4 měla více než dvojnásobnou genetickou korelaci s dosaženým vzděláním ve srovnání s G6. Je důležité poznamenat, že G4 a G6 nevykazovaly silné korelace s Alzheimerovou chorobou (AD), což naznačuje, že normální kognice a AD mají odlišné genetické faktory.

Závěry Současná studie používala několik nástrojů k rozlišení genetických mechanismů normální kognice od mechanismů neurodegenerace. Rozpoznání těchto různých cest je nezbytné k identifikaci molekulárních cílů, které zabrání nebo zmírní kognitivní pokles související s věkem.

Všichni účastníci studie byli běloši, což omezuje zobecnitelnost výsledků. Současná studie navíc nehodnotila všechny kognitivní domény.

K provedení funkčního mapování genů spojených s G4 jsou zapotřebí budoucí studie. To je však extrémně obtížný úkol, protože zvířecí kognice neodráží změny normální lidské kognice s věkem.

V současné době opakujeme kognitivní profilování všech účastníků, abychom v průběhu času identifikovali kognitivní trajektorie, rozšiřujeme je tak, aby zahrnovaly rozmanitější etnické skupiny, a provádíme dlouhé čtení genomového sekvenování, abychom obohatili potenciální výzvu pro akademiky i průmyslové výzkumníky.