Identifikace proteinu zodpovědného za genetické zánětlivé onemocnění

Tým výzkumníků vedený Dr. Hirotsugu Odou z CECAD Cluster of Excellence for Aging Research na Univerzitě v Kolíně nad Rýnem objevil roli, kterou hraje určitý proteinový komplex v některých formách imunitní dysregulace. Tento výsledek by mohl vést k vývoji nových terapeutických přístupů zaměřených na snížení autoinflace a „obnovení“ imunitního systému pacientů trpících genetickou dysfunkcí tohoto proteinového komplexu.

Studie s názvem „Ztráta funkce bialelického lidského SHARPINu indukuje autoinflamaci a imunodeficienci“ byla publikována v časopise Nature Immunology.

Lineární ubikvitin-sestavující komplex (LUBAC), složený z proteinů HOIP, HOIL-1 a SHARPIN, je již dlouho uznáván pro svou klíčovou roli v udržování imunitní homeostázy. Předchozí studie na myších prokázaly závažné důsledky ztráty SHARPIN, které vedly k těžké dermatitidě v důsledku nadměrného odumírání kožních buněk. Konkrétní zdravotní důsledky nedostatku SHARPIN u lidí však zůstávají nejasné.

Výzkumný tým poprvé zaznamenal dva lidi s deficitem SHARPIN, kteří vykazují příznaky autoinflace a imunodeficience, ale neočekávaně nevykazují dermatologické problémy, jako tomu bylo u myší.

Při dalším vyšetření bylo u těchto jedinců zjištěno, že mají narušenou kanonickou odpověď NF-κB, což je důležitá dráha imunitní odpovědi. Měli také zvýšenou náchylnost k buněčné smrti vyvolané členy superrodiny tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). Léčba jednoho pacienta s deficitem SHARPIN anti-TNF terapií, která specificky inhibuje buněčnou smrt indukovanou TNF, vedla k úplnému vymizení autoinflace na buněčné úrovni a v klinickém projevu.

Studie ukazuje, že nadměrná a nekontrolovaná buněčná smrt hraje klíčovou roli v geneticky podmíněných zánětlivých onemocněních u lidí. Odův tým přidal deficit genu SHARPIN jako nového člena skupiny geneticky podmíněných zánětlivých onemocnění u lidí, která navrhují nazývat „vrozené chyby buněčné smrti“.

Ochrana před imunitní dysregulací Studie byla zahájena v laboratoři Dr. Dana Kastnera v Národních institutech zdraví (NIH) ve Spojených státech. Vědci tam měli možnost pozorovat jednoho pacienta s nevysvětlitelnými epizodami horečky, artritidy, kolitidy a imunodeficience, u kterého se v dětství objevily nevysvětlitelné epizody.

Po získání informovaného souhlasu provedli u pacienta a členů jeho rodiny sekvenování exomu a zjistili, že pacient má zničující genetickou variantu v genu SHARPIN, která vedla k nedetekovatelným hladinám proteinu SHARPIN. Zjistili také, že pacientovy buňky vykazovaly zvýšený sklon k odumírání jak v kultivovaných buňkách, tak v biopsiích pacienta.

Nedostatek SHARPINu u lidí způsobuje autoimunitní zánět a jaterní glykogenozu. Zdroj: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

Tým také zjistil, že vývoj lymfoidních germinálních center – specializovaných mikrostruktur v adenoidech, které jsou klíčové pro zrání B buněk našeho imunitního systému, a tedy pro produkci protilátek – byl významně snížen v důsledku zvýšeného úmrtí B buněk. Tato zjištění vysvětlují imunodeficienci pacientů a zdůrazňují důležitou roli LUBAC v udržování imunitní homeostázy u lidí.

„Naše studie zdůrazňuje zásadní význam LUBAC v ochraně před imunitní dysregulací. Objasněním molekulárních mechanismů, které jsou základem deficitu LUBAC, připravujeme cestu pro nové terapeutické strategie zaměřené na obnovení imunitní homeostázy,“ uvedl Oda, hlavní autor studie.

Dodal: „Jeden z pacientů s deficitem SHARPIN byl před naší první návštěvou upoután na invalidní vozík po mnoho let. Měl zanícené kotníky a chůze byla příliš bolestivá. Genetická diagnóza nám umožnila zaměřit se na správnou molekulární dráhu, která je základem jeho onemocnění.“

Od doby, kdy pacient začal užívat anti-TNF terapii, je již téměř sedm let bez příznaků. „Jako klinický lékař a vědec jsem potěšen, že mám prostřednictvím našeho výzkumu příležitost pozitivně ovlivnit život jednoho pacienta,“ uzavřel Oda.