Inhibitor podobný léku slibuje prevenci chřipky

V současné době dostupné léky proti chřipce cílí na virus pouze poté, co se již infekce projevila, ale co kdyby lék dokázal infekci zabránit? Vědci ze Scrippsova institutu a Lékařské fakulty Alberta Einsteina nyní vyvinuli molekuly podobné lékům, které to dokážou a zasahují do první fáze chřipkové infekce.

Tyto inhibitory blokují vstup viru do dýchacích buněk těla tím, že cíleně působí na hemaglutinin, protein na povrchu virů chřipky typu A. Zjištění publikovaná v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences představují důležitý krok vpřed ve vývoji léku, který může zabránit infekci chřipkou.

„Snažíme se zaměřit na úplně první fázi chřipkové infekce, protože by bylo lepší infekci předcházet hned na začátku, ale tyto molekuly by mohly být také použity k inhibici šíření viru po infekci,“ říká hlavní autor studie Ian Wilson, DPhil, profesor strukturní biologie na Scrippsově institutu.

Inhibitory potřebují další optimalizaci a testování, než budou moci být vyhodnoceny jako antivirové látky u lidí, ale vědci tvrdí, že molekuly by nakonec mohly pomoci v prevenci a léčbě sezónních chřipkových infekcí. A na rozdíl od vakcín pravděpodobně nebude nutné inhibitory aktualizovat každý rok.

Vědci dříve identifikovali malou molekulu F0045(S) s omezenou schopností vázat se na viry chřipky H1N1 a inhibovat je.

„Začali jsme vývojem vysoce výkonného vazebného testu hemaglutininu, který nám umožnil rychle prohledat velké knihovny malých molekul a tímto procesem jsme našli hlavní sloučeninu F0045(S),“ uvedl hlavní autor studie Dennis Wolan, PhD, hlavní vědecký pracovník společnosti Genentech a bývalý docent na Scripps Institute.

V této studii se tým snažil optimalizovat chemickou strukturu F0045(S) s cílem vytvořit molekuly s lepšími vlastnostmi podobnými léčivům a specifičtější schopností vázat se na virus. Laboratoř Wolan nejprve použila „SuFEx click chemistry“, jejímž průkopníkem byl dvojnásobný nositel Nobelovy ceny a spoluautor K. Barry Sharpless, PhD., k vytvoření rozsáhlé knihovny kandidátů s různými variantami původní struktury F0045(S). Skenováním této knihovny vědci identifikovali dvě molekuly – 4(R) a 6(R) – s lepší vazebnou afinitou ve srovnání s F0045(S).

Wilsonova laboratoř poté vytvořila rentgenové krystalové struktury 4(R) a 6(R) vázaných na protein chřipkového hemaglutininu, aby identifikovala vazebná místa molekul, mechanismy jejich vynikající vazebné schopnosti a oblasti pro zlepšení.

„Ukázali jsme, že se tyto inhibitory vážou mnohem pevněji na virový hemaglutininový antigen než původní molekula,“ říká Wilson. „Pomocí metody „click chemistry“ jsme ve skutečnosti rozšířili schopnost sloučenin interagovat s chřipkou tím, že jsme je zaměřili na další kapsy na povrchu antigenu.“

Když vědci testovali 4(R) a 6(R) v buněčné kultuře, aby potvrdili jejich antivirové vlastnosti a bezpečnost, zjistili, že 6(R) je netoxický a má více než 200krát lepší antivirovou aktivitu v buňkách ve srovnání s F0045(S).

Nakonec vědci použili cílený přístup k další optimalizaci sloučeniny 6(R) a vyvinuli sloučeninu 7, která vykazovala ještě lepší antivirovou aktivitu.

„Toto je dosud nejúčinnější nízkomolekulární inhibitor hemaglutininu, jaký byl vyvinut,“ uvedl hlavní autor studie Seiya Kitamura, který na projektu pracoval jako postdoktorand v The Scripps Institute a nyní je odborným asistentem na Albert Einstein College of Medicine.

V budoucích studiích plánuje tým dále optimalizovat sloučeninu 7 a testovat inhibitor na zvířecích modelech chřipky.

„Co se týče účinnosti, bude obtížné molekulu vylepšit, ale existuje mnoho dalších vlastností, které je třeba zvážit a optimalizovat, jako je farmakokinetika, metabolismus a rozpustnost ve vodě,“ říká Kitamura.

Protože inhibitory vyvinuté v této studii cílí pouze na kmeny chřipky H1N1, vědci pracují také na vývoji podobných inhibitorů pro další kmeny chřipky, jako jsou H3N2 a H5N1.