Drogový inhibitor je slibný v prevenci chřipky

Dostupné léky proti chřipce se dnes zaměřují na virus až poté, co již prokázal infekci, ale co když lék dokáže infekci v první řadě zabránit? Nyní vědci ze Scripps Institute a Albert Einstein College of Medicine vyvinuli molekuly podobné lékům, které dokážou právě to tím, že zasahují do první fáze chřipkové infekce. P>

Tyto inhibitory blokují vstup viru do dýchacích buněk v těle tím, že specificky zasahují hemaglutinin, protein na povrchu virů chřipky A. Tato zjištění, publikovaná v journal Proceedings of the National Academy of Sciences, představují důležitý krok vpřed ve vývoji léku, který může zabránit infekci chřipky.

„Snažíme se zacílit na úplně první fázi chřipkové infekce, protože by bylo lepší infekci v první řadě předcházet, ale tyto molekuly mohou také být použit k zabránění šíření viru po infekci,“ říká hlavní autor studie Ian Wilson, DPhil, profesor strukturální biologie na Scripps Institute.

Inhibitory potřebují další optimalizaci a testování, než mohou být vyhodnoceny jako antivirotika u lidí, ale výzkumníci tvrdí, že tyto molekuly by nakonec mohly pomoci při prevenci a léčbě sezónních chřipkových infekcí. A na rozdíl od vakcín nebude pravděpodobně nutné inhibitory každoročně aktualizovat.

Výzkumníci již dříve identifikovali malou molekulu, F0045(S), s omezenou schopností vázat se na viry chřipky H1N1 a inhibovat je.

"Začali jsme vývojem vysoce výkonného vazebného testu hemaglutininu, který nám umožnil rychle prozkoumat velké knihovny malých molekul a tímto procesem nalézt hlavní sloučeninu F0045(S)," říká hlavní autor studie Dennis Wolan, PhD, hlavní vědecký pracovník společnosti společnost. Genentech a bývalý odborný asistent na Scripps Institute.

V této studii se tým snažil optimalizovat chemickou strukturu F0045(S), aby vytvořil molekuly s lepšími vlastnostmi podobnými léku a specifičtější schopností vázat se na virus. Pro začátek použila Volanova laboratoř "chemii kliknutí SuFEx", kterou propagoval dvojnásobný držitel Nobelovy ceny a spoluautor C. Barry Sharpless, PhD, k vytvoření velké knihovny kandidátů s různými modifikacemi původní struktury F0045(S). Při skenování této knihovny vědci identifikovali dvě molekuly – 4(R) a 6(R) – s lepší vazebnou schopností ve srovnání s F0045(S).

Wilsonova laboratoř poté vytvořila rentgenové krystalové struktury 4(R) a 6(R) navázané na protein hemaglutininu chřipky, aby se identifikovala vazebná místa molekul, mechanismy jejich vynikající vazebné schopnosti a oblasti pro zlepšení.

"Ukázali jsme, že tyto inhibitory se vážou mnohem pevněji na virový hemaglutininový antigen než původní vedoucí molekula," říká Wilson. „Pomocí klikací chemie jsme ve skutečnosti rozšířili schopnost sloučenin interagovat s chřipkou tím, že jsme je zacílili na další kapsy na povrchu antigenu.“

Když vědci testovali 4(R) a 6(R) v buněčné kultuře, aby potvrdili jejich antivirové vlastnosti a bezpečnost, zjistili, že 6(R) není toxický a má více než 200krát zlepšenou antivirovou aktivitu v buňkách. Ve srovnání s F0045(S).

Výzkumníci nakonec použili cílený přístup k další optimalizaci 6(R) a vývoji sloučeniny 7, která prokázala ještě lepší antivirovou schopnost.

„Toto je dosud nejúčinnější inhibitor hemaglutininu s malou molekulou,“ říká vedoucí autor studie Seiya Kitamura, který na projektu pracoval jako postdoktorand na Scripps Institute a nyní je odborným asistentem na Albert Einstein College of Medicine..

V budoucích studiích tým plánuje dále optimalizovat sloučeninu 7 a testovat inhibitor na zvířecích modelech chřipky.

„Pokud jde o účinnost, bude obtížné molekulu zlepšit, ale existuje mnoho dalších vlastností, které je třeba zvážit a optimalizovat, jako je farmakokinetika, metabolismus a rozpustnost ve vodě,“ říká Kitamura.

Protože se inhibitory vyvinuté v této studii zaměřují pouze na kmeny chřipky H1N1, výzkumníci také pracují na vývoji podobných inhibitorů pro další kmeny chřipky, jako jsou H3N2 a H5N1.