Bílkoviny v krvi mohou varovat před rakovinou více než sedm let před jejím diagnostikováním.

V nedávné studii publikované v časopise Nature Communications britští vědci zkoumali souvislosti mezi 1463 plazmatickými proteiny a 19 druhy rakoviny pomocí observačních a genetických přístupů u účastníků z britské biobanky. Nalezli 618 asociací mezi proteiny a rakovinou a 317 biomarkerů rakoviny, včetně 107 případů zjištěných v sedmi letech před diagnózou rakoviny.

Proteiny hrají klíčovou roli ve většině biologických procesů, včetně rozvoje rakoviny, a některé jsou známými rizikovými faktory nebo biomarkery rakoviny. Zatímco předchozí studie identifikovaly jednotlivé proteiny spojené s rakovinou, nové metody multiplexní proteomiky umožňují simultánní hodnocení proteinů ve velkém měřítku, zejména těch, které zůstávají v kontextu rizika rakoviny neprozkoumané.

Prospektivní studie čelí výzvám kvůli matoucím faktorům a zkreslení, ale genetické variace, které ovlivňují hladiny proteinů, poskytují další důkazy. Genetické prediktory, zejména cis-pQTL (lokusy kvantitativních znaků proteinů), poskytují spolehlivé důkazy o souvislostech mezi proteiny a rakovinou. Integrace observačních a genetických přístupů zvyšuje pravděpodobnost identifikace proteinů, které mohou kauzálně souviset s rozvojem a progresí rakoviny.

Tento kombinovaný přístup pomáhá lépe porozumět biologii rakoviny, identifikovat terapeutické cíle a objevit diagnostické biomarkery. V této studii proto vědci použili integrovanou multiomickou strategii kombinující prospektivní kohortní a exomové analýzy k identifikaci proteinů potenciálně zapojených do etiologie rakoviny.

Studie využila data z britské biobanky, prospektivní kohorty 44 645 dospělých (po vyloučení) ve věku 39–73 let s mediánem sledování 12 let. Účastníci podstoupili vyšetření zahrnující dotazník, antropometrická měření a odběr vzorků krve. Vzorky plazmy byly analyzovány pomocí testu Olink Proximity Extension Assay ke kvantifikaci 1463 proteinů. Data o registraci rakoviny a úmrtí byla získána propojením s národními registry. Data ze sekvenování exomu byla použita ke zkoumání genetických souvislostí s hladinami proteinů.

Výsledky a diskuse Observační analýzy zahrnovaly 4921 případů rakoviny s mediánem věku 66,9 let. Bylo zjištěno, že osoby, u kterých se rakovina rozvinula, měly vyšší věk, vyšší míru závislosti a rodinnou anamnézu rakoviny ve srovnání s celkovým analyzovaným vzorkem. Ženy s rakovinou měly méně dětí, dříve začaly menstruovat, měly vyšší míru postmenopauzálního statusu, užívaly hormonální substituční terapii a neužívaly perorální antikoncepci.

Celkem 371 proteinů vykazovalo významnou souvislost s rizikem vzniku alespoň jednoho typu rakoviny, což vedlo k 618 asociacím protein-rakovina. Z těchto asociací bylo 304 spojeno s proteiny obohacenými o expresi mRNA v kandidátských tkáních nebo buňkách rakovinného původu. Většina asociací byla nalezena u proteinů spojených s hematologickými rakovinami s vysokou expresí mRNA v B buňkách nebo T buňkách, ale asociace byly nalezeny i s proteiny s vysokou expresí mRNA v různých dalších tkáních, jako jsou játra, ledviny, mozek, žaludek, plíce, tlusté střevo, jícen a endometrium.

Hematologické malignity, včetně non-Hodgkinova lymfomu (NHL), difúzního velkobuněčného B-buněčného non-Hodgkinova lymfomu (DLB-buněčný non-Hodgkinův lymfom), leukémie a mnohočetného myelomu, představovaly více než polovinu identifikovaných asociací.

Mezi významné asociace patřily TNFRSF13B a SLAMF7 s rizikem mnohočetného myelomu, PDCD1 a TNFRSF9 s rizikem NHL a FCER2 a FCRL2 s rizikem leukémie. Dále byly zjištěny asociace s rakovinou jater (např. IGFBP7 a IGFBP3), rakovinou ledvin (např. HAVCR1 a ESM1), rakovinou plic (např. WFDC2 a CEACAM5), rakovinou jícnu (např. REG4 a ST6GAL1), kolorektálním karcinomem (např. AREG a GDF15), rakovinou žaludku (např. ANXA10 a TFF1), rakovinou prsu (např. STC2 a CRLF1), rakovinou prostaty (např. GP2, TSPAN1 a FLT3LG), rakovinou endometria (např. CHRDL2, KLK4 a WFIKKN1) a rakovinou vaječníků (např. DKK4 a WFDC2).

U rakoviny slinivky břišní, štítné žlázy, melanomu nebo rtů a ústní dutiny bylo zjištěno méně asociací. Analýzy imunitních cest naznačily, že adaptivní imunitní odpověď může hrát roli u hematologických rakovin. Po stratifikaci asociací podle pohlaví byla zjištěna minimální heterogenita.

Celkem 107 asociací mezi proteiny a rakovinou zůstalo významných sedm let po odběru krve a genetické analýzy podpořily 29 z nich. Čtyři asociace byly navíc podpořeny jak dlouhodobými daty (> 7 let), tak analýzami zahrnujícími cis-pQTL a genetické skóre exomových proteinů (exGS): NHL byl asociován s CD74 a TNFRSF1B, leukémie s ADAM8 a rakovina plic se SFTPA2. Výsledky identifikovaly 38 proteinů spojených s rizikem rakoviny, které jsou také cílem v současnosti schválených léků, což naznačuje jejich potenciál pro terapeutické využití ke snížení rizika rakoviny.

Přestože se jedná o největší kohortovou studii zkoumající cirkulující proteiny a rakovinu, analýza byla omezena na výchozí hladiny proteinů, což mohlo vést k podhodnocení rizik v důsledku regrese zkreslené průměrem. Omezená síla studie byla také u vzácných druhů rakoviny a nedostatečně zastoupených populací, což vyžadovalo další studie v různých kohortách.

Závěrem lze říci, že studie identifikovala několik souvislostí mezi krevními proteiny a rizikem rakoviny, z nichž mnohé byly zjištěny až sedm let před diagnózou rakoviny. Genetické analýzy potvrdily jejich potenciální roli ve vývoji rakoviny. Zjištění mohou navíc pomoci identifikovat proteiny, které mohou usnadnit včasnou detekci stádií rakoviny u rizikových osob, a nabídnout tak slibné biomarkery pro včasnou diagnózu a zlepšení výsledků léčby pacientů.