Bílkoviny v krvi mohou varovat před rakovinou více než sedm let před diagnózou

V nedávné studii publikované v Nature Communications zkoumali britští vědci spojení mezi 1 463 plazmatickými proteiny a 19 typy rakoviny pomocí pozorovacích a genetických přístupů u účastníků z Britská biobanka. Zjistili 618 asociací mezi proteinem a rakovinou a 317 biomarkerů rakoviny, včetně 107 případů zjištěných sedm let před diagnózou rakoviny.

Proteiny hrají klíčovou roli ve většině biologických procesů, včetně rozvoje rakoviny, a některé z nich jsou známými rizikovými faktory nebo biomarkery rakoviny. Zatímco předchozí studie identifikovaly jednotlivé proteiny spojené s rakovinou, nové techniky multiplexní proteomiky umožňují simultánní hodnocení proteinů ve velkém měřítku, zejména těch, které zůstávají v kontextu rizika rakoviny neprozkoumané.

Prospektivní studie čelí problémům kvůli zmatkům a zkreslení, ale genetické variace ovlivňující hladiny proteinů poskytují další důkazy. Genetické prediktory, zejména cis-pQTL (lokusy proteinových kvantitativních vlastností), poskytují spolehlivý důkaz o souvislostech mezi proteiny a rakovinou. Integrace pozorovacích a genetických přístupů zvyšuje pravděpodobnost identifikace proteinů, které mohou kauzálně souviset s rozvojem a progresí rakoviny.

Tato kombinovaná metoda pomáhá lépe porozumět biologii rakoviny, identifikovat terapeutické cíle a objevit diagnostické biomarkery. Proto v této studii vědci použili integrovanou multi-omickou strategii kombinující prospektivní kohortní a exomové analýzy k identifikaci proteinů, které se potenciálně podílejí na etiologii rakoviny.

Studie použila data z Biobank Spojeného království, prospektivní kohortu 44 645 dospělých (po vyloučení), ve věku 39 až 73 let, s mediánem sledování 12 let. Účastníci dokončili hodnocení, které zahrnovalo dotazník, antropometrická měření a odběr vzorku krve. Vzorky plazmy byly analyzovány pomocí testu Olink Proximity Extension Assay pro kvantifikaci 1463 proteinů. Údaje o registraci rakoviny a úmrtí byly získány propojením s národními registry. Údaje o sekvenování exomu byly použity ke studiu genetických asociací s hladinami proteinů.

Výsledky a diskuse Pozorovací analýzy ukázaly 4921 případů rakoviny se středním věkem 66,9 let. U lidí, u kterých se rozvinula rakovina, bylo zjištěno, že mají vyšší věk, vyšší úroveň závislostí a rodinnou anamnézu rakoviny ve srovnání s celkovým vzorkem analýzy. Ženy s rakovinou měly méně dětí, dřívější nástup menstruace, vyšší výskyt postmenopauzálního stavu, užívání hormonální substituční terapie a neužívaly perorální antikoncepci.

Celkem 371 proteinů vykazovalo významné souvislosti s rizikem alespoň jednoho typu rakoviny, což vedlo k 618 asociacím protein-rakovina. Z těchto asociací bylo 304 asociováno s proteiny obohacenými o expresi mRNA v kandidátských rakovinných tkáních nebo buňkách původu. Většina asociací byla nalezena pro proteiny asociované s hematologickými rakovinami s vysokou expresí mRNA v B buňkách nebo T buňkách, ale asociace byly také identifikovány s proteiny s vysokou expresí mRNA v různých jiných tkáních, jako jsou játra, ledviny, mozek, žaludek, plíce, tlusté střevo. Jícen a endometrium.

Hematologické malignity, včetně non-Hodgkinova lymfomu (NHL), difuzního velkobuněčného B-nehodgkinského lymfomu (DLB-buněčný non-Hodgkinův lymfom), leukémie a mnohočetného myelomu, představovaly více než polovinu zjištěných asociací.

Významné asociace zahrnovaly TNFRSF13B a SLAMF7 s rizikem mnohočetného myelomu, PDCD1 a TNFRSF9 s rizikem NHL a FCER2 a FCRL2 s rizikem leukémie. Navíc byly nalezeny souvislosti s rakovinou jater (např. IGFBP7 a IGFBP3), rakovinou ledvin (např. HAVCR1 a ESM1), rakovinou plic (např. WFDC2 a CEACAM5), rakovinou jícnu (např. REG4 a ST6GAL1), kolorektálním karcinomem (např. Např. AREG a GDF15), rakovina žaludku (např. ANXA10 a TFF1), rakovina prsu (např. STC2 a CRLF1), rakovina prostaty (např. GP2, TSPAN1 a FLT3LG), rakovina endometria (např. CHRDL2, KLK4 a WFIKKN1) a rakovina vaječníků ( např. DKK4 a WFDC2).

Méně asociací bylo zjištěno u rakoviny slinivky, štítné žlázy, melanomu nebo rakoviny rtů a ústní dutiny. Analýzy dráhy naznačily, že adaptivní imunitní odpověď může hrát roli u hematologických rakovin. Po stratifikaci asociací podle pohlaví byla zjištěna minimální heterogenita.

Celkem 107 asociací protein-rakovina zůstalo významných sedm let po odběru krve a genetické analýzy podpořily 29 z nich. Kromě toho byly čtyři asociace podpořeny jak dlouhodobými daty (>7 let), tak analýzami zahrnujícími cis-pQTL a exomové proteinové genetické skóre (exGS): NHL byla spojena s CD74 a TNFRSF1B, leukémie s ADAM8 a rakovina plic s SFTPA2. Výsledky identifikovaly 38 proteinů spojených s rizikem rakoviny, které jsou také cílem aktuálně schválených léků, což naznačuje jejich potenciální terapeutické použití ke snížení rizika rakoviny.

Ačkoli se jedná o největší kohortovou studii zkoumající cirkulující proteiny a rakovinu, analýza byla omezena na výchozí hladiny proteinů, což mohlo vést k podcenění rizik v důsledku regresního vychýlení k průměru. Síla byla také omezena u vzácných druhů rakoviny a nedostatečně zastoupených populací, což vyžadovalo další studie v různých kohortách.

Na závěr studie zjistila několik souvislostí mezi krevními bílkovinami a rizikem rakoviny, z nichž mnohé byly objeveny sedm let před diagnózou rakoviny. Genetické analýzy potvrdily jejich potenciální roli v rozvoji rakoviny. Kromě toho mohou výsledky pomoci identifikovat proteiny, které mohou přispět k časné detekci stádií rakoviny u rizikových lidí, a nabídnout tak slibné biomarkery pro včasnou diagnostiku a lepší výsledky pacientů.