Poruchy systému hemostázy a selhání těhotenství

Stav hemostázového systému určuje průběh a výsledek těhotenství pro matku i plod. V posledních letech se objevil značný počet publikací, které poukazují na hlavní roli trombofilních komplikací při habituálním potratu, intrauterinním úmrtí plodu, odloučení placenty, rozvoji eklampsie a intrauterinní růstové retardaci.

Základní mechanismy hemostázy

Systém hemostázy neboli systém regulace agregátního stavu krve (PACK) je biologický systém, který reguluje agregátní stav krve a udržuje hemostatický potenciál nezbytný pro tělo. Systém PACK je mozaikový, tj. hemostatický potenciál v různých částech krevního oběhu není stejný. Tento stav je pro funkční systém normální. Systém regulace agregátního stavu krve zahrnuje:

• ústředními orgány systému jsou kostní dřeň, játra, slezina;
• periferní formace - žírné buňky, endometrium a další vrstvy cévní stěny, krevní buňky;
• lokální regulační systémy - autonomní nervový systém, subkortikální struktury.

Systém hemostázy je regulován komplexními neurohumorálními mechanismy. Tyto mechanismy vytvářejí podmínky, za kterých se lokálně iniciovaný proces koagulace, nezbytný k zastavení krvácení, během normálního fungování systému nezmění na proces celkové intravaskulární koagulace.

V systému hemostázy existují čtyři hlavní články:

1. Cévně-destičkové spojení;
2. Prokoagulancia;
3. Fibrinolytická vazba;
4. Řetězec inhibitorů srážlivosti krve.

Cévní a krevní destičky

Cévně-destičkové spojení hemostázového systému se často označuje jako primární hemostáza. Endotel cév hraje důležitou roli v udržování agregátního stavu cirkulující krve. To je dáno následujícími vlastnostmi:

1. schopnost tvořit a uvolňovat do krve silný inhibitor agregace krevních destiček - prostacyklin (metabolit kyseliny arachidonové);
2. produkce aktivátoru tkáňové fibrinolýzy;
3. neschopnost kontaktu aktivovat systém srážení krve;
4. vytvoření antikoagulačního potenciálu na rozhraní krev/tkáň fixací komplexu heparin-antitrombin III na endotel;
5. schopnost odstraňovat aktivované koagulační faktory z krevního oběhu.

Účast krevních destiček v hemostáze je určena jejich schopností adherovat k místu poškození endotelu, procesem jejich agregace a tvorby primární krevní destičky, jakož i jejich schopností udržovat cévní spasmus vylučováním vazoaktivních látek - adrenalinu, noradrenalinu, serotoninu, ADP atd., a také tvořit, akumulovat a vylučovat látky stimulující adhezi a agregaci.

Četné studie tedy vedly k závěru, že primární hemostázu provádějí převážně trombocyty, a nikoli srážení krve. Vedoucí roli v realizaci primární hemostázy hraje adhezivně-agregační funkce trombocytů.

Adheze je přilnutí krevních destiček k poškozené oblasti cévní stěny, ke kolagenním vláknům cévní stěny, k mikrofibrinu a elastinu. Nejdůležitějšími plazmatickými kofaktory tohoto procesu jsou ionty vápníku a protein syntetizovaný v endotelu - von Willebrandův faktor a glykoproteiny membrány krevních destiček. Fyziologickým účelem adheze je uzavření defektu cévní stěny. Agregace krevních destiček probíhá současně s adhezí. V tomto případě se krevní destičky nejen slepí, ale také adherují k adherentním krevním destičkám, čímž se vytvoří hemostatická zátka. Během procesu adheze a agregace se z krevních destiček aktivně vylučují granule obsahující látky, které zesilují proces agregace a tvoří jeho druhou vlnu. Probíhá reakce uvolňování krevních faktorů - ADP, adrenalin, noradrenalin, serotonin, antiheparinový faktor, beta-tromboglobulin atd. Později se vylučují granule obsahující lysozomální enzymy (reakce uvolňování II). Uvolňování adrenalinu, noradrenalinu a serotoninu nejen zvyšuje agregaci, ale také podporuje sekundární křeč cév, což je doprovázeno spolehlivou fixací destičkové zátky v místě poškození cévy. V důsledku interakce destičkových a plazmatických faktorů v hemostatické zóně se tvoří trombin, který nejen zvyšuje agregaci destiček, ale také stimuluje srážení krve, vzniklý fibrin v tomto případě tvoří trombus, který se stává hustým a nepropustným pro plazmu a sérum, dochází k jeho retrakci.

Mechanismus agregace krevních destiček se stal do značné míry objasněným po objevení prostaglandinů v krevních destičkách a cévní stěně. Různé agregační látky aktivují fosfolipázu A1, která způsobuje štěpení kyseliny arachidonové, silné agregační látky, z fosfolipidů. Pod vlivem prostaglandin syntetázy se tvoří cyklické endoperoxidy prostaglandinů, které stimulují kontrakci fibril v krevních destičkách a mají silný agregační účinek. Pod vlivem tromboxan syntetázy se v krevních destičkách syntetizuje tromboxan A1. Ten podporuje transport Ca2 ⁺ v krevních destičkách, což vede k tvorbě ADP, hlavního endogenního stimulátoru agregace. Hladinu cAMP, univerzálního biologického nosiče, reguluje adenylátcykláza, která katalyzuje reakci ATP-cAMP.

Podobný proces probíhá i v cévním endotelu - pod vlivem prostaglandin syntetázy se z kyseliny arachidonové tvoří prostaglandin endoperoxidy. Poté se pod vlivem prostacyklin syntetázy tvoří prostacyklin (prostaglandin L), který má silný disagregační účinek a aktivuje adenylátcyklázu.

Vzniká tak tzv. tromboxan-prostacyklinová rovnováha - jeden z hlavních regulátorů stavu tonusu cévní stěny a agregace krevních destiček.

Prokoagulační vazba hemostázy

Sloučeniny obsažené v plazmě (prokoagulanty) se podílejí na procesu srážení krve. Jedná se o složitý vícestupňový enzymatický proces, který lze rozdělit do 3 fází.

• Fáze I je komplex reakcí vedoucích k tvorbě protrombinového aktivního komplexu neboli protrombinázy. Komplex zahrnuje faktor X, třetí faktor krevních destiček (fosfolipid), faktor V a ionty Ca2 ⁺. Jedná se o nejsložitější a nejdelší fázi.
• Fáze II - pod vlivem protrombinázy se protrombin přeměňuje na trombin.
• Stupeň III - pod vlivem trombinu se fibrinogen přeměňuje na fibrin.

Klíčovým momentem při tvorbě protrombinázy je aktivace faktoru X krevní koagulace, která může být provedena dvěma hlavními mechanismy zahájení procesu koagulace - vnějším a vnitřním.

V rámci vnějšího mechanismu je koagulace stimulována vstupem tkáňového tromboplazminu (III nebo komplexu fosfolipid-apoprotein III) do plazmy. Tento mechanismus je určen testem protrombinového času (PT).

V rámci interního mechanismu dochází ke koagulaci bez účasti tkáňového tromboplastinu. Spouštěcím faktorem pro tuto koagulační dráhu je aktivace faktoru X. K aktivaci faktoru X může dojít v důsledku kontaktu s kolagenem při poškození cévní stěny nebo enzymatickou cestou pod vlivem kalikreinu, plazminu nebo jiných proteáz.

V obou drahách, vnější i vnitřní, dochází k interakci a aktivaci faktorů na fosfolipidových membránách, na kterých jsou proteinové koagulační faktory fixovány pomocí iontů vápníku.

Nomenklatura plazmatických koagulačních faktorů:

• I - fibrinogen;
• II - protrombin;
• III - tkáňový tromboplastin;
• IV - vápník;
• V - zrychlující faktor;
• VI - aktivátor faktoru V;
• VII - prokonvertin;
• VIII - antihemofilní globulin A;
• IX - antihemofilní faktor B (Christmasův faktor);
• X - protrombináza;
• XI - prekurzor plazmatického tromboplastinu;
• XII - Hagemanův faktor;
• XIII - fibrináza.

Vnější a vnitřní mechanismy aktivace systému srážení krve nejsou od sebe izolovány. Zahrnutí „můstků“ mezi nimi slouží jako diagnostický znak pro rozpoznání intravaskulární aktivace koagulačního systému. Při analýze výsledků základních koagulačních testů je třeba vzít v úvahu následující:

1. Z plazmatických koagulačních faktorů se do mechanismu vnější koagulace zapojuje pouze faktor VII a při jeho nedostatku se prodlužuje pouze protrombinový čas.
2. Faktory XII, IX, XI, VIII a prekalikrein se účastní pouze mechanismu vnitřní aktivace, a proto při jejich nedostatku dochází k narušení APTT a autokoagulačního testu, zatímco protrombinový čas zůstává normální.
3. V případě deficitu faktorů X, V, II, I, na kterých jsou oba koagulační mechanismy uzavřeny, je patologie detekována ve všech uvedených testech.

Kromě vnějších a vnitřních mechanismů hemokoagulace má tělo další rezervní aktivační dráhy, které se aktivují na „požádání“. Nejdůležitější dráhou je makrofágo-monocytový mechanismus hemokoagulace. Při aktivaci endotoxiny nebo jinými infekčními antigeny začnou tyto buňky vylučovat větší množství tkáňového tromboplastinu.

Endogenní inhibitory koagulace

Pro udržení krve v tekutém stavu a pro omezení procesu tvorby trombů jsou nezbytná fyziologická antikoagulancia. V současné době je známo, že přírodní antikoagulancia představují velkou skupinu sloučenin, které působí na různé fáze procesu hemostázy. Navíc mnoho antikoagulancií současně ovlivňuje fibrinogenezi, tvorbu kalikrein-kininového systému a systém komplementu.

Přirozená antikoagulancia se dělí na primární, která jsou neustále přítomna v plazmě a krevních elementech a působí nezávisle na tvorbě nebo rozpouštění krevní sraženiny, a sekundární, která vznikají během srážení krve a fibrinolýzy v důsledku proteolytického působení enzymu na substrát. Až 75 % přirozeného antikoagulačního potenciálu je způsobeno antitrombinem III (AT III). Antitrombin III je schopen blokovat protrombinázu vnějšími i vnitřními mechanismy, protože jako inhibitor faktorů XIIa, XIa, IXa, VIIIa, kalikreinu, se A III váže na plazmin. Aktivita antitrombinu III se při tvorbě komplexů s heparinem zvyšuje více než 100krát. Heparin, aniž by byl vázán na antitrombin III, nemá antikoagulační účinek. Při poklesu hladiny antitrombinu III dochází k závažnému trombofilnímu stavu, který je charakterizován opakovanými trombózami, plicní embolií a infarkty. Při poklesu antitrombinu III pod 30 % pacienti umírají na tromboembolii a heparin nemá antikoagulační účinek na jejich krev. Nedostatek antitrombinu III vytváří rezistenci na heparin.

Mezi přírodní antikoagulancia patří protein C, protein S a alfa2-makroglobulin.

Protein C je proenzym aktivovaný trombinem a faktorem Xa. Aktivace probíhá v kombinaci s fosfolipidem a vápníkem. Proces je umocněn trombomodulinem a proteinem S, které oslabují schopnost trombinu aktivovat faktory VIII a V. Při nedostatku proteinu C je zaznamenán sklon k trombóze, který se pozoruje u akutního DIC syndromu, syndromu respirační tísně atd.

Během procesu srážení krve a fibrinolýzy vznikají sekundární, přirozené antikoagulancia v důsledku dalšího enzymatického odbourávání koagulačních faktorů.

Patologická antikoagulancia v krvi za normálních podmínek chybí, ale objevují se při různých poruchách imunity; patří mezi ně protilátky proti faktorům krevní srážlivosti, nejčastěji proti faktorům VIII a V (často se vyskytujícím po porodu a masivních krevních transfuzích), a imunitní komplexy - lupus antikoagulant, antitrombin V).

Fibrinolytický systém

Fibrinolytický systém se skládá z plazminogenu a jeho aktivátorů a inhibitorů.

Aktivátory plazminogenu jsou skupinou faktorů, které přeměňují plazminogen na plazmin. Patří mezi ně látky, jako je urokináza a bakteriální enzymy. Aktivní plazmin je rychle blokován antiplazminy a vylučován z krevního oběhu. Aktivace fibrinolýzy, stejně jako aktivace krevní koagulace, probíhá jak vnějšími, tak vnitřními cestami.

Vnitřní dráha aktivace fibrinolýzy je způsobena stejnými faktory jako srážení krve, tj. faktory XIIa nebo XIII s kalikreinem a kininogenem. Vnější dráha aktivace se uskutečňuje díky tkáňovým aktivátorům syntetizovaným v endotelu. Tkáňové aktivátory jsou obsaženy v mnoha tkáních a tekutinách těla, krevních buňkách. Fibrinolýzu inhibují antiplazminy alfa2-globulin, alfa2-makroglobulin, antitrypsin atd. Plazminový systém je přizpůsoben k lýze fibrinu ve sraženinách (trombech) a rozpustných komplexech fibrin-monomer (SFMC). A pouze při jeho nadměrné aktivaci dochází k lýze fibrinu, fibrinogenu a dalších proteinů. Aktivní plazmin způsobuje postupné štěpení fibrinogenu/fibrinu za vzniku jejich degradačních produktů (PDF), jejichž přítomnost indikuje aktivaci fibrinolýzy.

Ve většině klinických pozorování je aktivace fibrinolýzy zpravidla sekundární a spojená s diseminovanou intravaskulární koagulací.

V procesu koagulace a fibrinolýzy se objevují sekundární, přirozené antikoagulancia - PDF a další použité faktory srážení krve - biologicky aktivní, které působí jako antiagregační látky a antikoagulancia.

V současné době se rozlišuje mezi imunitními trombofilními komplikacemi a dědičnými poruchami hemostázy.

Hemostatický systém během těhotenství

Převládající názor je, že v těle těhotné ženy se vytvářejí určité podmínky pro rozvoj syndromu diseminované intravaskulární koagulace. To se projevuje zvýšením celkového koagulačního potenciálu (celkové aktivity koagulačních faktorů), zvýšením funkční aktivity krevních destiček s mírným poklesem jejich počtu, snížením fibrinolytické aktivity se zvýšením FDP, snížením aktivity antitrombinu III s mírným poklesem jeho obsahu. Tyto vlastnosti mají kompenzační a adaptivní charakter a jsou nezbytné jak pro normální tvorbu fetoplacentárního komplexu, tak pro omezení krevních ztrát během porodu. Změny celkové hemodynamiky v těle těhotné ženy hrají hlavní roli v aktivaci hemostázového systému. Pro normální fungování fetoplacentárního systému za podmínek vysokého koagulačního potenciálu krve vstupují do hry kompenzační a adaptivní mechanismy: zvýšení počtu terminálních klků malého kalibru s hyperplazií a periferním umístěním kapilár, snížení tloušťky placentární bariéry se ztenčením syncytia, tvorba syncytiokapilárních membrán, syncytiálních uzlíků.

Charakteristiky fungování hemostázového systému jsou spojeny s určitými změnami v systému spirálních tepen dělohy. Jedná se o invazi trofoblastových buněk do stěny spirálních tepen, nahrazení vnitřní elastické membrány a vnitřního média silnou vrstvou fibrinu, narušení integrity endotelu a obnažení kolagenních subendoteliálních struktur. V tomto procesu je důležité i rozmístění intervilózního prostoru s jeho inherentními morfologickými a hemodynamickými znaky.

Charakteristiky hemostázového systému během fyziologicky normálního těhotenství jsou určeny tvorbou uteroplacentárního oběhu.

Hladina krevních destiček během nekomplikovaného těhotenství zůstává prakticky nezměněna, ačkoli existují studie, které zaznamenaly pokles hladiny krevních destiček. Pokud hladina krevních destiček klesne pod 150 000/ml, jsou nutná vyšetření k identifikaci příčin trombocytopenie.

Během těhotenství je pozorován nárůst koagulačního potenciálu, tělo se zřejmě připravuje na možné krvácení během porodu. Je zaznamenán nárůst všech koagulačních faktorů, s výjimkou faktorů XI a XIII.

Zvýšení hladiny fibrinogenu začíná ve 3. měsíci těhotenství a i přes zvýšení objemu cirkulující plazmy se hladina fibrinogenu na konci těhotenství zvyšuje nejméně dvakrát více než v netěhotném stavu.

Aktivita faktoru VIII (von Willebrandův faktor) se také zvyšuje, a to nejen u zdravých žen, ale i u pacientek s hemofilií a von Willebrandovou chorobou. Je třeba vzít v úvahu, že v mírných a středně těžkých případech tohoto onemocnění může být hladina tohoto faktoru téměř normální. Na rozdíl od obecného zvýšení koagulačních faktorů je během těhotenství pozorován mírný pokles faktoru XI na konci těhotenství a znatelnější pokles faktoru XIII (fibrin stabilizující faktor). Fyziologická role těchto změn není dosud jasná.

Koagulační potenciál krve se zvyšuje také v důsledku toho, že hladina antitrombinu III klesá, protein C se zvyšuje hlavně v poporodním období a protein S je během těhotenství snížen a po porodu výrazně redukován.

Během těhotenství byl na konci těhotenství a během porodu zaznamenán pokles fibrinolýzy. V časném poporodním období se aktivita fibrinolýzy vrací k normálu. V literatuře existují protichůdné údaje týkající se přítomnosti FDP v krevním řečišti. Podle výsledků studie byl v posledních měsících těhotenství zaznamenán mírný nárůst FDP. Podle výzkumných údajů není u nekomplikovaného těhotenství nárůst obsahu degradačních produktů detekován až do začátku porodu. Podle J. Randa a kol. (1991) se hladina některých fragmentů degradačních produktů fibrinu zvyšuje od 16. týdne těhotenství a dosahuje plató ve 36.–40. týdnu. Významný nárůst FDP během těhotenství je však s největší pravděpodobností odrazem fibrinolytického procesu v důsledku aktivace intravaskulární koagulace.

Změny v hemostázovém systému u těhotných žen s antifosfolipidovým syndromem

Parametry hemostázového systému u těhotných žen s antifosfolipidovým syndromem se významně liší od parametrů u žen s fyziologickým těhotenstvím. Od okamžiku začátku těhotenství má většina pacientek změny v hemostáze krevních destiček. Agregace krevních destiček při stimulaci ADP je o 55–33 % vyšší než u fyziologického těhotenství. Tendence ke zvýšení agregace přetrvává i na pozadí antiagregační terapie.

Agregace krevních destiček pod vlivem kolagenu je 1,8krát vyšší než při fyziologickém průběhu těhotenství. Agregace krevních destiček pod vlivem adrenalinu je o 39 % vyšší než v kontrolní skupině. Pokud se tyto ukazatele nepodaří snížit vlivem terapie, je taková přetrvávající hyperaktivita krevních destiček důvodem pro zvýšení dávky antiagregačních látek nebo předepsání dalších antiagregačních látek. Ukazatele agregace ristomycinu zůstávají v prvním trimestru v průměru v normálním rozmezí. Studie ukázaly, že od raných fází těhotenství mají pacientky s APS zvýšenou reakci krevních destiček na účinky biologických induktorů, identifikovanou zejména v testech funkční aktivity krevních destiček, jako je agregace pod vlivem ADP 1x10³M ^a 1x10⁶M ^, kyseliny arachidonové.

Při hodnocení kvalitativních charakteristik podle typů agregagramů se ani v jednom pozorování neprokázala disagregace (reverzibilní agregace) pod vlivem i slabých podnětů ADP 1 x 10⁻⁷ ^M. To dokazuje změna profilu křivek směrem k tzv. „atypickým“ hyperfunkčním agregagramům.

Parametry plazmatické hemostázy se v prvním trimestru těhotenství také změnily ve srovnání s kontrolou: bylo zaznamenáno významné zrychlení AVR, na tromboelastogramu byl zkrácen parametr r+k a parametr strukturálních vlastností fibrinové sraženiny - ITP - byl významně vyšší.

U těhotných žen s APS je tedy již v prvním trimestru pozorována mírná hyperkoagulace v plazmatické vazbě hemostázy, která se rozvíjí dříve než hyperkoagulace spojená s adaptací hemostázy během fyziologicky probíhajícího těhotenství. Tyto změny, určující hyperaktivitu hemostázy jako celku v prvním trimestru těhotenství, nejsou považovány za patologickou aktivaci intravaskulární tvorby trombu, protože jsme v této fázi těhotenství extrémně zřídka pozorovali výskyt markerů DIC - produktů degradace fibrinu a fibrinogenu (FDP). Obsah FDP v prvním trimestru nepřekročil 2x10 g/l. To byl základ pro posouzení hyperaktivity krevních destiček a plazmatických vazeb hemostázy jako hyperkoagulace, která neodpovídá gestačnímu věku a pozadí pro rozvoj DIC.

Ve druhém trimestru těhotenství byly i přes terapii zaznamenány změny v plazmatické vazbě hemostázy. Bylo zjištěno, že APTT byl o 10 % kratší a AVR o 5 % kratší než ve fyziologickém těhotenství. Tato data naznačují rostoucí hyperkoagulaci. Stejný trend byl zaznamenán i v tromboelastogramu: chronometrické koagulační indexy r+k, parametry Ma a hodnoty ITP byly vyšší než ve fyziologickém těhotenství.

V souvislosti s hemostázou krevních destiček je při vystavení slabým stimulantům pozorován statisticky významný nárůst agregace a nárůst hyperfunkčních typů křivek, což naznačuje přetrvávající hyperaktivitu krevních destiček u těhotných žen s APS, rezistentních na terapii.

Ve třetím trimestru těhotenství byla i přes terapii zaznamenána stejná tendence ke zvýšení hyperkoagulačních jevů. Ukazatele koncentrace fibrinogenu, AVR a APTT, naznačují rozvoj hyperkoagulace. Díky větší kontrole hemostasiogramů se však terapeutickým opatřením daří udržovat hyperkoagulaci v mezích blízkých fyziologickým parametrům.

Vzhledem k tomu, že hlavní přirozené inhibitory krevní koagulace jsou syntetizovány cévní stěnou, včetně placentárních cév, je velmi zajímavé vyhodnotit celkovou aktivitu inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI) s postupujícím těhotenstvím u žen s antifosfolipidovým syndromem. Stanovení obsahu PAI během těhotenství ukázalo, že u těhotných žen s antifosfolipidovým syndromem nedochází ke zvýšení blokujícího účinku PAI 1 a placentárního PAI 2.

Maximální zvýšení inhibitoru aktivátoru plazminogenu v jednotlivých pozorováních bylo 9,2–9,7 U/ml (normálně je tento ukazatel 0,3–3,5 U/ml) na pozadí poměrně vysoké aktivity a obsahu plazminogenu – hlavního fibrinolytického substrátu (112–115 % a 15,3–16,3 g/l, přičemž norma je 75–150 % a 8 g/l). Časné známky patologické aktivity hemostázového systému (trombinémie) v prvním trimestru hladinou inaktivního komplexu antitrombinu III (TAT) byly zaznamenány pouze v ojedinělých pozorováních, což potvrzuje skutečnou intravaskulární tvorbu prokoagulační aktivity.

Studie složek antikoagulačních mechanismů hemostázového systému odhalily velkou variabilitu v obsahu proteinu C (PrC); ve většině pozorování pokles jeho hladiny nezávisí na gestačním věku. Maximální aktivita PrC nepřesáhla 97 %, ve většině pozorování - 53-78 % (normální 70-140 %).

Individuální analýza obsahu inhibitoru aktivátoru plazminogenu ve druhém trimestru těhotenství odhalila prudký nárůst inhibitoru aktivátoru plazminogenu na 75 U/ml pouze v 1 případě, přičemž došlo ke kombinaci nárůstu inhibitoru aktivátoru plazminogenu s těžkou patologií AT III, aktivita 45,5 %, koncentrace 0,423 g/l. Ve všech ostatních pozorováních obsah inhibitoru aktivátoru plazminogenu kolísal od 0,6 do 12,7 U/ml, v průměru 4,7 ± 0,08 U/ml. Dále ve třetím trimestru zůstal obsah inhibitoru aktivátoru plazminogenu také nízký, kolísání se pohybovalo od 0,8 do 10,7 U/ml, v průměru 3,2 ± 0,04 U/ml, pouze v jednom pozorování - 16,6 U/ml. Vzhledem k tomu, že prudký nárůst obsahu inhibitoru aktivátoru plazminogenu obvykle podporuje snížení fibrinolytické aktivity a lokální tvorbu trombů (v důsledku potlačení reparativní fibrinolýzy), lze námi zmíněné skutečnosti považovat za absenci endoteliální reakce u těhotných žen s APS zaměřené na syntézu endoteliální složky PAI 1 syntetizované endotelem cévní stěny, a co je důležitější, za absenci systému placentární složky PAI 2 produkované cévami placenty. Možným vysvětlením námi zmíněných faktorů může být porušení funkce endotelových buněk a především placentárních cév u těhotných žen s antifosfolipidovým syndromem, pravděpodobně v důsledku fixace komplexů antigen-protilátka na endotel.

Je pozoruhodné, že ve druhém trimestru těhotenství dochází k významnému poklesu aktivity PRS, a to o 29 % nižšímu než v kontrolní skupině.

Hodnocení fibrinolytického systému ukázalo následující výsledky: aktivita plazminogenu byla ve většině pozorování vysoká v prvním trimestru 102±6,4 % a koncentrace 15,7±0,0 g/l; ve druhém trimestru aktivita plazminogenu podléhala ještě větším výkyvům od 112 do 277 % a koncentrace od 11,7 g/l do 25,3 g/l, průměrně 136,8±11,2 % koncentrace 14,5±0,11 g/l. Ve třetím trimestru přetrvávaly podobné podmínky: aktivita plazminogenu kolísala od 104 do 234 % (normální 126,8±9,9 %), koncentrace od 10,8 do 16,3 g/l, průměrně 14,5±0,11 g/l. Fibrinolytický potenciál u těhotných žen s antifosfolipidovým syndromem je tedy poměrně vysoký.

Naproti tomu obsah hlavního inhibitoru fibrinolýzy, alfa2-makroglobulinu (alfa 2Mg), byl v prvním trimestru těhotenství poměrně vysoký a kolísal od 3,2 do 6,2 g/l (normální hodnota 2,4 g/l), průměrně 3,36 ± 0,08 g/l; ve druhém trimestru pak od 2,9 do 6,2 g/l, průměrně 3,82 ± 0,14 g/l.

Podobné údaje byly získány i ohledně obsahu alfa1-antitrypsinu (alfa1AT), který se ve všech trimestrech těhotenství pohyboval v rozmezí od 2,0 do 7,9 g/l. Vzhledem k tomu, že CL-Mg a a1-AT jsou pufrovací inhibitory opožděného a nepřímého účinku, projevil se jejich vliv na aktivaci fibrinolytického systému, a to i za podmínek vysokého obsahu plazminogenu, snížením fibrinolytického potenciálu u těhotných žen s antifosfolipidovým syndromem, podobně jako při fyziologickém průběhu těhotenství.

Uvedené vlastnosti hemostázového systému zdůrazňují velký význam kontrolních studií hemostázy během těhotenství pro optimalizaci antitrombotické terapie a prevenci iatrogenních komplikací.

Studie hemostázového systému před porodem ukázala, že hemostatický potenciál zůstává zachován a i přes antiagregační terapii přetrvává tendence k hyperfunkci krevních destiček.

Vzhledem k tomu, že pacientky s antifosfolipidovým syndromem dostávají během těhotenství antitrombotika a po porodu existuje vysoké riziko tromboembolických komplikací, které jsou u pacientek s antifosfolipidovým syndromem vlastní, je studium hemostázy v poporodním období mimořádně relevantní.

Podcenění hemostasiogramů a ukončení léčby ihned po porodu může vést k rychle se rozvíjející hyperkoagulaci a tromboembolickým komplikacím. Studie ukázaly, že po porodu zůstává potenciál srážení krve vysoký, a to i v těch pozorováních, kde pacientky dostávaly heparin. Je vhodné provádět studie hemostázového systému 1., 3. a 5. den po porodu. Mírná hyperkoagulace byla zaznamenána u 49 % rodiček a 51 % rodiček vykazovalo aktivaci hemostázového systému - zvýšení hyperkoagulace a výskyt PDF.

Vrozené vady hemostázy

V současné době je velká pozornost věnována geneticky podmíněným formám trombofilie, které jsou stejně jako antifosfolipidový syndrom doprovázeny tromboembolickými komplikacemi během těhotenství a vedou ke ztrátě těhotenství v jakékoli fázi. Hlavní příčiny hereditární trombofilie jsou: deficit antitrombinu, proteinu C a S, heparinového kofaktoru H, deficit faktoru XII, dys- a hypoplazminogenemie, dysfibrinogenemie, deficit tkáňového aktivátoru plazminogenu, Leidenská mutace genu krevního koagulačního faktoru V.

Kromě těchto poruch je v posledních letech hyperhomocysteinémie klasifikována jako hereditární trombofilní onemocnění – stav, kdy v důsledku hereditární poruchy enzymu methylentetrahydrofolátreduktázy existuje riziko vzniku žilní a arteriální trombózy a v souvislosti s tím i potratu s možným časným rozvojem eklampsie. Je třeba poznamenat, že jedna z posledních publikací uvádí, že hyperhomocysteinémie byla zjištěna u 11 % evropské populace. Na rozdíl od jiných hereditárních poruch hemostázy je tato patologie charakterizována časnými potraty již v prvním trimestru. Při hyperhomocysteinémii je kyselina listová velmi účinnou prevencí trombózy.

Pokud jsou u těhotných žen zjištěny hereditární trombofilie, je nutné velmi pečlivé posouzení rodinné anamnézy. Pokud se u blízkých příbuzných vyskytly tromboembolické komplikace v mladém věku, během těhotenství, při užívání hormonální terapie, včetně perorální antikoncepce, je nutné vyšetření na hereditární poruchy hemostázy, které s sebou nesou extrémně vysoké riziko tromboembolických komplikací.

Antitrombin inaktivuje trombin, faktory IXa, Xa, XIa a XPa. Deficit alfa1-antitrombinu je vysoce trombogenní a je příčinou až 50 % případů trombózy během těhotenství. Vzhledem k heterogenitě těchto poruch se incidence této vady pohybuje od 1:600 do 1:5000.

Protein C inaktivuje faktory Va a VIIIa. Protein S působí jako kofaktor proteinu C a zesiluje jeho účinek. Nedostatek proteinů C a S se vyskytuje s frekvencí 1:500. Protein C během těhotenství zůstává prakticky nezměněn, protein S v druhé polovině těhotenství klesá a brzy po porodu se vrací k normálu. Pokud je tedy protein S stanoven během těhotenství, mohou být získány falešně pozitivní výsledky.

V posledních letech se objevilo mnoho publikací o trombofilii způsobené mutací genu pro V faktor, tzv. Leidenské mutaci. V důsledku této mutace protein C neovlivňuje V faktor, což vede k trombofilii. Tato patologie se vyskytuje u 9 % evropské populace. Tuto mutaci je nutné potvrdit testováním DNA na V Leidenský faktor. Četnost výskytu Leidenské mutace se výrazně liší. Podle švédských výzkumníků se tedy četnost výskytu této poruchy hemostázy u těhotných žen s trombózou pohybovala od 46 do 60 %, zatímco v Anglii pouze u 14 % a ve Skotsku u 8 %.