Oxytocin, oxytocinové receptory a účinnost indukce porodu a stimulace porodu

Hlavním biologickým účinkem oxytocinu u savců jak in vivo, tak in vitro je stimulovat děložní sval a myoepitel obklopující plicních sklípků prsu. Ještě předtím, než se stal dostupný značený oxytocin, bylo zjištěno, že rychlost vylučování exogenního oxytocinu u kojících samic potkanů významně větší, než je nelaktujícího a distribuce ^e H-oxytocinu v tkáních netěhotných krys ukázaly, že děloha vykazuje relativně vysokou afinitu k oxytocinu . Přítomnost specifických místech vazby oxytocinu v děloze, prsu, a jiných orgánů - cílů tohoto hormonu. Tedy vazebná místa jsou nedílnou součástí systémů oxytocinového receptoru dělohy a mléčné žlázy.

Předpokládá se, že o chemické povaze oxytocinového receptoru je málo známo. Předpokládá se, že oxytocin ovlivňuje plazmatické membrány, protože tento hormon mění elektrofyziologický stav myometria a průdušek prsní žlázy.

Při studiu účinku estrogenů na receptory oxytocinu v děloze je znázorněno, že estrogeny způsobit zvýšení spontánních kontrakcí dělohy a uterotonic aktivitu oxytocinu. Citlivost dělohy na oxytocin se stane maximální, když je koncentrace endogenních estrogenů jako krok proestru a říje, což je pravděpodobně v důsledku zvyšujícího se počtu míst na receptory oxytocinu v děloze.

Děloha ženy reaguje na oxytocin během těhotenství. Citlivost dělohy na tento hormon se zvyšuje s vývojem těhotenství, dosahuje maxima bezprostředně před porodem nebo během porodu. Možná, že je to z důvodu zvýšení koncentrace v krvi estrogenu během těhotenství, a signál k začátku porodu není sama o sobě zvýšení koncentrace oxytocinu v krvi, a děložní schopnost reagovat na tento nárůst.

Zdá se, že úloha cyklického AMP, stejně jako vápníku, hraje roli v mechanismu účinku oxytocinu. Oxytocin může zvýšit příjem extracelulárního Ca ²⁺ a stimulovat uvolňování tohoto iontu z intracelulárních zásob.

Zdroj příjmu Ca ²⁺ se zjevně určuje elektrochemickým stavem dělohy. Například extracelulární Ca2 ⁺ zřejmě stimuluje redukci depolarizačního myometria, zatímco intracelulární Ca2 ⁺ stimuluje redukci polarizovaného myometria. Přesné mechanismy účinku oxytocinu ještě nebyly zavedeny.

V této souvislosti je zajímavá úroveň exogenního oxytocinu v krvi. Fuchs a kol. Srovnávaly hladiny oxytocinu při spontánní a oxytocinem indukované práci. Tak hladiny oxytocinu v plazmě při odhalování děložní hrdlo 2 cm až 4 cm a nelišily mezi skupinami. Vzhledem k tomu, otevření děložní hrdlo na 4-6 cm, 7-9 cm a 10 cm, ke statisticky významnému zvýšení koncentrace oxytocinu v plazmě jako spontánní práce, a indukovány při frekvenci oxytocinu infúze 4-6,7-9 a 10-16 mn / min. Amico a kol. (1984) studovala hladinu oxytocinu v krevní plazmě u 11 žen na porodu se slabostí pracovní síly. Základní hladina oxytocinu se pohybovala v rozmezí 0,4-5,94 pg / ml. Tento syntetický oxytocin porodu ženy, podávané s postupným zvyšováním rychlosti infúze millied 1 / min, s konstantní úrovně oxytocinu v plazmě bylo dosaženo během 40 minut. Byl zjištěn lineární vztah mezi dávkou infu kovaného oxytocinu a průměrnou hladinou oxytocinu v krevní plazmě v příslušných jednotkách.

Spolu s určením hladiny oxytocinu v krevní plazmě je důležitým bodem stanovení citlivosti dělohy na oxytocin. Ta je významně odlišný mezi pacienty a citlivost dělohy na oxytocin postupné zvýšení teploty na konci těhotenství, s vrcholem v termínu a stále stoupá, a to i při porodu. Tak i při relativně stálé hladině oxytocinu v krevní plazmě se aktivita dělohy v dynamice těhotenství zvyšuje.

Dlouho se věřilo, že oxytocináza v matčině krvi chrání cirkulační oxytocin před prahem během těhotenství. Tato hypotéza však nebyla potvrzena. S. N. Smyth v Londýně vyvinul test oxytocin a ukázaly, že maximální citlivost dělohy na oxytocin dosáhne narození den, bylo to rovnoběžně s cervikální dozrávání, i když není známo, zda existuje vztah mezi citlivostí děložního a cervikálního dozrávání.

Byl zjištěn vztah mezi hladinou steroidů v krvi a citlivostí dělohy na oxytocin. Tak, kortizol, estradiol a dehydroepiandrosteron sulfátu a zvyšuje se snižuje citlivost dělohy progesteronu oxytocinu. Bylo prokázáno, že steroidní hormony, jako jsou estrogeny, jsou schopné změnit metabolismus buněčné membrány propustnosti, enzymatické aktivity, které působí na genetickou technikou cílových buněk, ovlivňovat peroxidaci lipidů, přičemž antigipoksantami. Biotransformace steroidních hormonů stromální řady v erytrocytech je možná peroxidázovou reakcí.

Oxytocinové receptory. Děloha některých zvířecích druhů (potkanů, králíků) a lidí obsahuje oxytocinové receptory. Navzdory tomu, že oxytocin je nejúčinnější a specifické uterotropních prostředky stále podílejí na aktivaci děložní oxytocinu u lidí během porodu již dlouho sporná, protože mnozí badatelé nebyli schopni identifikovat zvýšení hladiny oxytocinu v krvi těhotné ženy.

Zřetelné zvýšení počtu oxytocinových receptorů v myometriu může vést k aktivaci dělohy bez změny hladiny oxytocinu v krevní plazmě. Na počátku porodu může být koncentrace oxytocinových receptorů významně vyšší než bez porodu. Od otevření děložního hltanu o 7 cm nebo více a také za nepřítomnosti účinků indukce byla zjištěna nízká koncentrace oxytocinových receptorů. Na počátku II. Období práce byla zjištěna nejnižší koncentrace oxytocinových receptorů. Je zajímavé poznamenat, že koncentrace oxytocinových receptorů na dně, těle a dolním segmentu dělohy se nelišily. Izmus nebo spodní část dolního segmentu dělohy měly významně nižší koncentrace oxytocinových receptorů a cervix měl dokonce nižší koncentrace. Zjištěný zřetelný gradient v koncentraci oxytocinových receptorů ze dna do děložního čípku poskytuje molekulární základ pro přímou organizaci kontraktilních sil dělohy. Relativní nečinnost spodního segmentu lze vysvětlit nízkou koncentrací oxytocinových receptorů. V decidual tkáni, to bylo podobné myometrium jak velikost a distribuce. To je překvapující, jelikož decidua není kontraktilní tkáň. Nicméně, v decidua je velmi aktivní prostaglandiny série E2, F _2a, a zjistili, že oxytocin stimuluje syntézu prostaglandinů v decidua. Tento účinek, navzdory skutečnosti, že existuje jen málo důkazů, je zřejmě zprostředkován vysokou koncentrací oxytocinových receptorů.

Předpokládá se, že citlivost na oxytocinu myometria se výrazně zvýší v přítomnosti malých množství prostaglandinů a redukční myometria stimulovány oxytocin, doprovázená uvolněním prostaglandinů; tento účinek je blokován inhibitorem prostaglandin syntetázy - indomethacinu. Nepřítomnost tohoto mechanismu mohou být také příčinou necitlivosti dělohy na oxytocin během těhotenství, a uvolňování prostaglandinů může být příčinou vysoké citlivosti na oxytocinu během porodu. To také může vysvětlit významné zvýšení citlivosti na oxytocin, ke kterému dochází při otevření fetálního močového měchýře a je doprovázeno lokálním uvolňováním prostaglandinů.

Ačkoli klinické použití oxytocinu musí být dobře pochopeno, je třeba opakovat několik charakteristických rysů, protože jsou zapomenuty v neustále se měnících podmínkách porodnické praxe.

Ženská děloha je extrémně necitlivá na oxytocin během těhotenství. Tento nedostatek citlivosti bude pravděpodobně záviset na přítomnosti intaktního placenty produkuje velké množství progesteronu, a případně vzhledem k velmi nízké úrovni lokální syntézy prostaglandinů. Výsledkem je, že oxytocin je zbytečný jako primární látka pro vyvolání potratu, stejně jako pro léčení přeskakování močového měchýře nebo potrat. "Fetální estrogen" nepomáhá při intrauterinní fetální smrti, ke které došlo s nepoškozenými fetálními membránami; Oxytocin je účinný pouze po 3-4 týdnech po úmrtí plodu, kdy placenta přestane fungovat nebo po amniotomii, která aktivuje lokální uvolnění prostaglandinu. Podobně je oxytocin neúčinnou látkou pro "zrání" děložního čípku před prasknutím membrán. Na druhou stranu oxytocin může být účinný při zvyšování účinku ergometrinu, což přispívá ke kontrakcím dělohy po potratu nebo porodu. Účinek oxytocinu na fosfát výměně řezných lišt Izolovaná lidská myometria a bylo zjištěno, že tento účinek je univerzální a zřejmá jak vně, tak i v průběhu těhotenství. Spontánní kontraktilní aktivita myometria je modulována systémem fosfoinositid.

Neomycin (0,5 mM), inhibující výměnu fosfoinositid, snižoval amplitudu spontánních a indukovaných kontrakcí oxytocinu (10 IU / ml). Zvýšení koncentrace oxytocinu (10 IU / ml) opět způsobilo kontrakci pásma myometria. Velká koncentrace oxytocinu (10 IU / ml) byla vyžadována pro práci s pásy nehygienického myometria. Neomycin (0,5 mM) neměla žádný vliv na účinek C aktivátorů protein kináz glycerol způsobila zvýšení frekvence kontrakce, a forbolesterem vyvolané tonické prodloužený prvek. Staurosporin, blokátor proteinové kinázy C, snížil amplitudu a frekvenci obou spontánních a oxytocinem indukovaných kontrakcí myometria. Bylo zjištěno konkurenční působení staurosporinu a forbol esteru na proteinový protein.

Zvýšení hladiny intracelulárního Ca je jedním z důsledků hydrolýzy fosfoinositid. Když verapamil blokáda vápníkových kanálů (1 uM) a s klesající Ca iontů v roztoku je vždy pozorována inhibice oxytocinem indukovanou a spontánní děložní kontrakce. Tyto experimentální údaje jsou také podporovány klinickými pozorováními abnormalit práce v primitivním procesu. Vyyavileno vysoký výskyt pracovních anomálií mezi primigravidas, somatické a porodnické anamnézy, která byla nekomplikovaná, což naznačuje změnu mnoho odkazů, které regulují aktivitu dělohy. Objasnění patogenních mechanismů vývoje pracovních abnormalit v primigravidas vyžaduje důkladné výzkumu, včetně hormonální, biochemické, elektrofyziologické metody.

Studiem biomechaniku účinných generických kontrakce se domnívá, že vnější pracovní stupně deformace krční rekonstrukce I práce je integrální derivát vzájemně závislé funkční interakce několika morfologických a fyziologických jevů:

• úplné odstranění blokády "zbytkové hypertrofie" z myocytů aktivací jejich spontánní kontraktilní aktivity;
• funkční homogenitu kontraktilních jednotek myometria, které jsou v přímé mechanické komunikaci mezi sebou;
• optimální stupeň odolnosti děložní tkáně k deformaci;
• vytvoření dvou funkčně izolovaných hydraulických dutin v děloze;
• ukládání a exfúze krve z vaskulárních rezervoárů dělohy se změnami v intrakavitálních objemech jejích funkčních oddělení.

Citlivost myometria, je známo, že zvyšuje v posledních dnech těhotenství a biochemické ekvivalentu zvýšení citlivosti je zvýšení počtu receptorů myometria pro oxytocin. Tak, to může být předpokládal, že oxytocin je zapojen do procesů odpovědných za rozvoj pracovních sil, zatímco krátce před koncem těhotenství označen náhlý nárůst oxytocinu do myometria a decidua. Pomocí speciálně vyvinuté techniky jsou velmi tenké pásky z lidského myometria průřezu 2,2 až 10 ³ mm ² a 6.1 - 10 ^-3 mm ² stanoveno, že maximální amplituda kontrakcí způsobených oxytocin, byl nejvyšší v porovnání s prostaglandin F _2a a poněkud menší než u prostaglandinu E2.

Řada moderních experimentálních studií ukázala, že fyziologický význam děložní aktivity v časných termínech není znám. Tak brzy v těhotenství vysoká koncentrace oxytocinu v krevní plazmě u ovcí, která nevede ke zvýšení aktivity myometria. To lze vysvětlit nízkou hladinou oxytocinových receptorů v myometriu v těchto dobách. Jsou tedy stimulovat kontrakce dělohy u ovcí a při porodu v první řadě důležité, zatímco receptory oxytocinu v ovcí endometria zprostředkovávají humorální odpověď - výběr prostaglandinu F _2a.

Koncentrace oxytocinu zůstává na nízké úrovni v průběhu těhotenství a prudce zvyšuje několik hodin před porodem a udržuje na maximální úrovni, při porodu a pak se každé 1-2 dny po doručení je snížena na prenatální úroveň. Pozitivní korelace byla také zjištěna mezi koncentrací oxytocinových receptorů a aktivitou dělohy, měřeno v jednotkách Montevideo. Citlivost dělohy na oxytocin je tedy regulována koncentrací oxytocinových receptorů. Kromě toho lidská děloha je relativně necitlivá na oxytocinu v časných fázích těhotenství, ale to se stává velmi citlivý na něj těsně před narozením. V tomto případě 50 až 100 násobné zvýšení oxytocin dávky potřebné k indukci děložních kontrakcí po 7 týdnech těhotenství ve srovnání s plně období těhotenství.

V souladu se změnami v citlivosti na oxytocin myometria, koncentrace oxytocinu byla nízká v netěhotné dělohy, pak zvýšení jejich koncentrace pozorována 13-17 týdnech těhotenství a pak zvýšení 10-krát na 28-36 týdnů těhotenství. Bezprostředně před narozením se hladina oxytocinových receptorů dále zvyšuje o 40%. Na začátku těhotenství, je jen 2-násobné zvýšení jejich koncentrace a množství práce oxytocinu ke zvýšení myometria v ISO-krát ve srovnání s těmi, non-těhotné ženy.

Je důležité poznamenat, že koncentrace oxytocinu byla významně nižší u těhotných žen, u kterých indukce porodu oxytocinem nemá žádný vliv, jakož i po období těhotenství.

Nežádoucí účinky oxytocinu ze strany kardiovaskulárního systému při intravenózním podání ve velkých dávkách jsou minimální. Nicméně, stále existují případy encefalopatie a intoxikaci vodou v důsledku zanedbání skutečnost, že oxytocin má antidiuretický účinek při použití ve velkých dávkách, a že pokud je použit provádět přísné kontroly, musí být tekutá do těla a elektrolytů rovnováhy. Intoxikace vody je charakterizována nevolností, zvracením, anorexií, přírůstkem hmotnosti a letargií. V současné době se obecně předpokládá, že intramuskulární, nosní a ústní způsob podání oxytocinu během porodu jsou nepřijatelné a jsou spojeny s určitým rizikem ruptury dělohy. Skutečnost, že prostaglandiny podstatně zvýšit citlivost dělohy na oxytocin, stále ještě nejsou plně zohledněny v porodnické praxi a případy děložní ruptury pozorované u žen léčených plné dávky oxytocinu poté, co byl injikován prostaglandinu pro urychlení zrání a dilataci.

V experimentu byl syntetizován a testován velmi velký počet oxytocinových analogů. Žádný z nich nevykazoval jasné výhody v porovnání s oxytocinem v klinické praxi.

Kontraindikace pro jmenování uterotonních léků jsou:

• rozpor mezi velikostí plodu a pánevního mateřství (anatomicky a klinicky úzká pánvička);
• přítomnost jizev na děloze po přenesených operacích (císařský řez, odstranění myomatózních uzlin, metro-plast atd.);
• únavu ženy při porodu;
• nesprávné polohy a prezentace plodu;
• intrauterinní plodové utrpení;
• kompletní placenta previa;
• abrupce normální a nízko položené placenty;
• přítomnost stenózy vagíny, jizva po uzdravené zlomenině rozkroku III. Stupně a jiná cévní změny v měkkých porodních kanálech;
• cervikální dystopie, atrezie a změny jater;
• alergická intolerance k oxytocytikům.

Oxytocin by měla začínat 0,5-1,0 mU / min, a je-li detekován pečlivě posoudit značení hyperstimulaci ohrožující nebo fetální stav, je možné periodicky zvýšit dávku 0,5 mU / min v intervalu 20-30 min. U většiny dospělých je účinek pozorován při dávkách oxytocinu nepřesahujících 8 mU / min.