Oxytocin, oxytocinové receptory a účinnost porodního vzrušení a porodní stimulace

Hlavním biologickým účinkem oxytocinu u savců, a to jak in vivo, tak in vitro, je stimulace kontrakce děložních svalů a myoepiteliálních buněk obklopujících alveoly mléčné žlázy. Ještě předtím, než byl značený oxytocin k dispozici, bylo zjištěno, že rychlost vylučování exogenního oxytocinu byla u kojících samic potkanů významně vyšší než u nekojících potkanů a distribuce ^eH -oxytocinu v tkáních nebřezích potkanů ukázala, že děloha vykazuje relativně vysokou afinitu k oxytocinu. V děloze, mléčné žláze a dalších cílových orgánech tohoto hormonu byla stanovena specifická vazebná místa pro oxytocin. Vazebná místa jsou tedy nedílnou součástí systémů oxytocinových receptorů dělohy a mléčné žlázy.

Předpokládá se, že o chemické povaze oxytocinového receptoru není známo téměř nic. Předpokládá se, že oxytocin působí na plazmatické membrány, protože tento hormon mění elektrofyziologický stav myometria a mlékovodů.

Při studiu vlivu estrogenů na oxytocinové receptory v děloze bylo prokázáno, že estrogeny způsobují zvýšení spontánních kontrakcí dělohy a uterotonickou aktivitu oxytocinu. Citlivost dělohy na působení oxytocinu se stává maximální se zvýšením koncentrace endogenních estrogenů jak ve fázi proestru, tak i estru, což je pravděpodobně způsobeno zvýšením počtu míst oxytocinových receptorů v děloze.

Ženská děloha reaguje na oxytocin po celou dobu těhotenství. Citlivost dělohy na tento hormon se zvyšuje s postupujícím těhotenstvím a dosahuje maxima těsně před porodem nebo během něj. To může být způsobeno zvýšením hladiny estrogenu v krvi během těhotenství a signálem pro zahájení porodu není samotné zvýšení hladiny oxytocinu v krvi, ale schopnost dělohy na toto zvýšení reagovat.

Cyklický AMP a vápník zjevně hrají roli v mechanismech účinku oxytocinu. Oxytocin může zvýšit přísun extracelulárního Ca2 ⁺ a stimulovat uvolňování tohoto iontu z intracelulárních depotů.

Zdroj Ca2 ⁺ je zřejmě určen elektrochemickým stavem dělohy. Například extracelulární Ca2 ⁺ stimuluje kontrakci depolarizovaného myometria, zatímco intracelulární Ca2 ⁺ stimuluje kontrakci polarizovaného myometria. Přesné mechanismy účinku oxytocinu je třeba dosud nestanovit.

V tomto ohledu je zajímavá hladina exogenního oxytocinu v krvi. Fuchs a kol. porovnávali hladiny oxytocinu u spontánního a oxytocinem indukovaného porodu. Hladiny oxytocinu v krevní plazmě se v obou skupinách nelišily při dilataci děložního ústí 2 cm a 4 cm. Počínaje dilatací děložního ústí 4-6 cm, 7-9 cm a 10 cm byl zaznamenán statisticky významný nárůst koncentrace oxytocinu v krevní plazmě jak u spontánního, tak u oxytocinem indukovaného porodu s frekvencí infuze 4-6, 7-9 a 10-16 milijednotek/min (mU/min). Amico a kol. (1984) studovali hladinu oxytocinu v krevní plazmě 11 rodících žen se slabým porodem. Bazální hladina oxytocinu kolísala v rozmezí 0,4-5,94 pg/ml. Těmto rodicím ženám byl podáván syntetický oxytocin s postupným zvyšováním frekvence infuzí o 1 milijednotku/min, přičemž konstantní hladiny oxytocinu v krevní plazmě bylo dosaženo po 40 minutách. Byl zjištěn lineární vztah mezi dávkou podaného oxytocinu a průměrnou hladinou oxytocinu v krevní plazmě v odpovídajících jednotkách.

Spolu se stanovením hladiny oxytocinu v krevní plazmě je důležitým bodem stanovení citlivosti dělohy na oxytocin. Ta se u různých pacientek výrazně liší a citlivost dělohy na oxytocin se postupně zvyšuje ke konci těhotenství, dosahuje maxima v donošeném těhotenství a dále se zvyšuje i během porodu. I při relativně konstantní hladině oxytocinu v krevní plazmě se tedy aktivita dělohy v dynamice těhotenství zvyšuje.

Dlouho se věřilo, že oxytocináza v krvi matky brání cirkulujícímu oxytocinu v dosažení prahové hladiny během těhotenství. Tato hypotéza však nebyla potvrzena. C. N. Smyth v Londýně vyvinul oxytocinový test a ukázal, že maximální citlivost dělohy na oxytocin je dosažena v den porodu, což bylo paralelní se zráním děložního čípku, ačkoli není známo, zda existuje souvislost mezi citlivostí dělohy a zráním děložního čípku.

Byla prokázána souvislost mezi hladinou steroidů v krvi a citlivostí dělohy na oxytocin. Zvyšuje se tedy hladina kortizolu, estradiolu a dehydroepiandrosteron-sulfátu a progesteron snižuje citlivost dělohy na oxytocin. Bylo prokázáno, že steroidní hormony, zejména estrogeny, jsou schopny měnit buněčný metabolismus, propustnost membrán, aktivitu enzymů, ovlivňovat genetický aparát cílových buněk a ovlivňovat peroxidaci lipidů, protože jsou antihypoxanty. Biotransformace steroidních hormonů estrogenní řady v erytrocytech je možná peroxidázovou reakcí.

Oxytocinové receptory. Děloha některých druhů zvířat (krysy, králíci) a lidí obsahuje oxytocinové receptory. Navzdory skutečnosti, že oxytocin je nejsilnějším a nejspecifičtějším uterotropním činidlem, je účast oxytocinu na aktivaci dělohy u lidí během porodu dlouhodobě sporná, protože mnoha výzkumníkům se nepodařilo zjistit zvýšení hladiny oxytocinu v krvi rodících žen.

Výrazné zvýšení počtu oxytocinových receptorů v myometru může vést k aktivaci dělohy bez změny hladiny oxytocinu v plazmě. Na začátku porodu je koncentrace oxytocinových receptorů výrazně vyšší než bez porodu. Počínaje dilatací ústí dělohy o 7 cm nebo více, stejně jako při absenci účinku indukce porodu, byla zjištěna nízká koncentrace oxytocinových receptorů. Nejnižší koncentrace oxytocinových receptorů byla zjištěna na začátku druhé doby porodní. Je zajímavé poznamenat, že koncentrace oxytocinových receptorů ve fundusu, těle a dolním segmentu dělohy se nelišily. Isthmus neboli dolní část dolního segmentu dělohy měla výrazně nižší koncentrace oxytocinových receptorů a děložní hrdlo mělo ještě nižší koncentrace. Zjištěný zřetelný gradient v koncentraci oxytocinových receptorů od fundusu k děložnímu hrdlu poskytuje molekulární základ pro přímou organizaci kontraktilních sil dělohy. Relativní nečinnost dolního segmentu lze vysvětlit nízkou koncentrací oxytocinových receptorů. V deciduální tkáni byly tyto receptory podobné myometriu, a to jak velikostí, tak i rozložením. To je překvapivé, protože decidua není kontraktilní tkáň. Decidua však velmi aktivně syntetizuje prostaglandiny řady E2 a F2a _a bylo prokázáno, že oxytocin stimuluje syntézu prostaglandinů v decidue. Tento účinek, ačkoli existuje jen málo důkazů, je zřejmě stále zprostředkován vysokou koncentrací oxytocinových receptorů.

Předpokládá se, že citlivost myometria na oxytocin se výrazně zvyšuje v přítomnosti malého množství prostaglandinů a že oxytocinem stimulované kontrakce myometria jsou doprovázeny uvolňováním prostaglandinů; tento účinek je blokován inhibitorem prostaglandin syntetázy indomethacinem. Absence tohoto mechanismu může dobře vysvětlovat necitlivost dělohy na oxytocin během těhotenství a uvolňování prostaglandinů může být důvodem vysoké citlivosti na oxytocin během porodu. Může to také vysvětlovat výrazné zvýšení citlivosti na oxytocin, ke kterému dochází při prasknutí plodových obalů a je doprovázeno lokálním uvolňováním prostaglandinů.

Přestože klinické využití oxytocinu by mělo být nyní dobře pochopeno, je třeba zopakovat několik jeho charakteristických rysů, protože se v neustále se měnícím prostředí porodnické praxe zapomíná.

Lidská děloha je během těhotenství vysoce necitlivá na oxytocin. Tato nedostatečná citlivost pravděpodobně vyplývá z přítomnosti intaktní placenty, která produkuje velké množství progesteronu, a může být způsobena velmi nízkou hladinou lokální syntézy prostaglandinů. V důsledku toho je oxytocin nepoužitelný jako primární činidlo pro vyvolání potratu nebo pro léčbu hydatidového molu či zamítnutého potratu. „Startovací estrogen“ není užitečný při intrauterinním úmrtí plodu, ke kterému dochází s intaktními obaly; oxytocin se stává účinným až 3 až 4 týdny po úmrtí plodu, kdy placenta přestala fungovat, nebo po amniotomii, která aktivuje lokální uvolňování prostaglandinů. Podobně je oxytocin neúčinný při „zrání“ děložního čípku před prasknutím obalů. Na druhou stranu může být oxytocin účinný při zesílení účinku ergometrinu a podpoře děložních kontrakcí po potratu nebo porodu. Byl studován vliv oxytocinu na metabolismus fosfoinositidů v kontrahujícím se proužku izolovaného lidského myometria a bylo zjištěno, že tento účinek je univerzální a projevuje se jak mimo těhotenství, tak i během něj. Spontánní kontraktilní aktivita myometria je modulována fosfoinositidovým systémem.

Neomycin (0,5 mM), inhibitor metabolismu fosfoinositidů, snížil amplitudu spontánních a oxytocinem (10 IU/ml) kontrakcí. Zvýšení koncentrace oxytocinu (10 IU/ml) však opět způsobilo kontrakce myometrického proužku. Pro práci s proužky z netěhotného myometria byla zapotřebí vyšší koncentrace oxytocinu (10 IU/ml). Neomycin (0,5 mM) neovlivnil účinek aktivátorů proteinkinázy C. Glycerol způsobil zvýšení frekvence kontrakcí a forbolový ester indukoval prodlouženou tonickou složku. Staurosporin, blokátor proteinkinázy C, snížil amplitudu a frekvenci spontánních i oxytocinem indukovaných myometrických kontrakcí. Byl zjištěn kompetitivní účinek staurosporinu a forbolového esteru na proteinkinázu C.

Zvýšení intracelulární hladiny Ca je jedním z důsledků hydrolýzy fosfoinositidu. Pokud byly vápníkové kanály blokovány verapamilem (1 μM) a ionty Ca v roztoku byly sníženy, spontánní a oxytocinem indukované kontrakce myometria byly vždy potlačeny. Tato experimentální data jsou také potvrzena klinickými pozorováními porodních anomálií u prvorodiček. Vysoká frekvence porodních anomálií byla zjištěna u prvorodiček, jejichž somatická a porodnická anamnéza byla nekomplikovaná, což naznačuje změny v mnoha článkech regulujících kontraktilitu dělohy. Objasnění patogenetických mechanismů vzniku porodních anomálií u prvorodiček vyžaduje hloubkový vědecký výzkum, včetně hormonálních, biochemických a elektrofyziologických metod.

Studiem biomechaniky efektivních porodních kontrakcí se domnívá, že vnější práce na deformační rekonstrukci děložního čípku v první době porodní je nedílnou derivací vzájemně závislé interakce řady funkčně-morfologických a fyziologických jevů:

• úplné odstranění blokády „klidové hypertrofie“ z myocytů s aktivací jejich spontánní kontraktilní aktivity;
• funkční homogenita kontraktilních jednotek myometria, které jsou v přímém mechanickém spojení;
• optimální stupeň odolnosti cervikální tkáně vůči deformaci;
• vznik dvou funkčně izolovaných hydraulických dutin v rodící děloze;
• ukládání a vylučování krve z cévních rezervoárů dělohy se změnami intrakavitárních objemů jejích funkčních částí.

Je známo, že citlivost myometria se zvyšuje v posledních dnech těhotenství a biochemickým ekvivalentem tohoto zvýšení citlivosti je zvýšení počtu oxytocinových receptorů v myometriu. Lze tedy předpokládat, že oxytocin se podílí na procesech zodpovědných za rozvoj porodu, přičemž krátce před koncem těhotenství je pozorován náhlý nárůst oxytocinových receptorů v myometriu a decidua. Pomocí speciálně vyvinuté techniky velmi tenkých proužků lidského myometria s průřezem 2,2 - 10³ ^mm² a 6,1 - 10⁻³ ^mm²bylo zjištěno ^, že maximální amplituda kontrakcí způsobených oxytocinem byla nejvyšší ve srovnání s prostaglandinem F2a _a o něco menší než amplituda kontrakcí způsobených prostaglandinem E2.

Řada moderních experimentálních studií ukázala, že fyziologický význam děložní aktivity v raných stádiích není znám. V raných stádiích březosti byla tedy u ovcí zjištěna vysoká koncentrace oxytocinu v krevní plazmě, která nevede ke zvýšení aktivity myometria. To lze vysvětlit nízkou hladinou oxytocinových receptorů v myometriu v těchto stádiích. Ty stimulují děložní kontrakce u ovcí a jsou primárně důležité v procesu porodu, zatímco oxytocinové receptory v endometriu ovcí zprostředkovávají humorální odpověď - uvolňování prostaglandinu _F2a.

Koncentrace oxytocinových receptorů zůstává po celou dobu těhotenství nízká a několik hodin před porodem se náhle zvyšuje, během porodu zůstává na maximální úrovni a poté 1–2 dny po porodu klesá na úroveň před porodem. Byla také zjištěna pozitivní korelace mezi koncentrací oxytocinových receptorů a aktivitou dělohy měřenou v jednotkách Montevideo. Citlivost dělohy na oxytocin je tedy regulována koncentrací oxytocinových receptorů. Lidská děloha je navíc v raném těhotenství relativně necitlivá na oxytocin, ale bezprostředně před porodem se na něj stává velmi citlivou. K vyvolání děložních kontrakcí v 7. týdnu těhotenství je ve srovnání s donošeným těhotenstvím nutné 50–100násobné zvýšení dávky oxytocinu.

V souladu se změnami v citlivosti myometria na oxytocin byla koncentrace oxytocinových receptorů v netěhotné děloze nízká, poté byl zaznamenán nárůst jejich koncentrace ve 13.–17. týdnu těhotenství a následně 10násobný nárůst ve 28.–36. týdnu těhotenství. Bezprostředně před porodem se hladina oxytocinových receptorů navíc zvyšuje o 40 %. V raných fázích těhotenství dochází pouze k 2násobnému nárůstu jejich koncentrace a během porodu se počet oxytocinových receptorů v myometriu zvyšuje ISOkrát ve srovnání s netěhotnými ženami.

Je důležité poznamenat, že koncentrace oxytocinových receptorů byla významně nižší u těhotných žen, u kterých byla indukce porodu oxytocinem neúčinná, a také u těhotenství po termínu.

Kardiovaskulární vedlejší účinky oxytocinu jsou při intravenózním podávání ve velkých dávkách minimální. Nicméně k intoxikaci vodou a encefalopatii stále dochází, protože se neuznává, že oxytocin má při podávání ve velkých dávkách antidiuretický účinek a že při jeho užívání je nutná přísná kontrola příjmu tekutin a elektrolytové rovnováhy. Intoxikace vodou je charakterizována nevolností, zvracením, anorexií, přibýváním na váze a letargií. V současné době se obecně uznává, že intramuskulární, nosní a orální cesty podávání oxytocinu jsou během porodu nepřijatelné a jsou spojeny s určitým rizikem ruptury dělohy. Skutečnost, že prostaglandiny výrazně zvyšují citlivost dělohy na oxytocin, není v porodnické praxi stále plně doceněna a případy ruptury dělohy byly pozorovány u žen, které dostávaly plné dávky oxytocinu po podání prostaglandinů k urychlení zrání a dilatace děložního čípku.

Bylo syntetizováno a experimentálně testováno velké množství analogů oxytocinu. Žádný z nich však v klinické praxi neprokázal jasné výhody oproti oxytocinu.

Kontraindikace pro podávání uterotonických léků jsou:

• nesoulad mezi velikostí plodu a pánve matky (anatomicky a klinicky úzká pánev);
• přítomnost jizvy na děloze po předchozích operacích (císařský řez, enukleace myomatózních uzlin, metroplastika atd.);
• únava matky při porodu;
• nesprávné polohy a prezentace plodu;
• nitroděložní fetální tíseň;
• úplná placenta previa;
• odloučení normálně a nízko položené placenty;
• přítomnost vaginální stenózy, jizva po zhojené perineální ruptuře třetího stupně a další jizvové změny v měkkých porodních cestách;
• cervikální dystopie, atrézie a jizvové změny;
• alergická intolerance na oxytotické látky.

Podávání oxytocinu by mělo začít dávkou 0,5-1,0 mIU/min a pokud pečlivé posouzení neodhalí známky hyperstimulace nebo ohrožujícího stavu plodu, lze dávku léku periodicky zvyšovat o 0,5 mIU/min s přestávkou 20-30 minut. U většiny rodících žen je účinek pozorován při dávkách oxytocinu nepřesahujících 8 mIU/min.