Imunologické příčiny potratů

Po několik desetiletí, s objevením nových metodologických možností v imunologii, se problému imunologických vztahů mezi matkou a plodem věnuje největší pozornost. V literatuře se diskutuje o četných teoriích imunologické tolerance během těhotenství, ale tato otázka nebyla dosud definitivně vyřešena. Aniž bychom se zabývali tímto nesmírně důležitým aspektem těhotenství, pokusíme se shrnout literární údaje i naše vlastní týkající se imunologických aspektů potratu.

Mezi imunologickými aspekty se rozlišuje mezi autoimunitními a aloimunitními.

Autoimunitní reakce jsou namířeny proti vlastním tkáním matky a plod trpí sekundárně, buď reakcí matky na autoprotilátky, nebo identitou antigenů, proti kterým si matka autoprotilátky vytvořila. Příklady takových autoimunitních interakcí jsou přechodná trombocytopenie novorozenců, difúzní toxická struma, myastenie, systémový lupus erythematodes a další autoimunitní onemocnění a stavy, u kterých nepříznivá porodnická anamnéza předchází rozvoji klinického obrazu autoimunitního onemocnění o mnoho let. Příkladem takového autoimunitního onemocnění je antifosfolipidový syndrom, při kterém jsou v krvi detekovány protilátky proti fosfolipidům (APA), které brání fosfolipid-dependentní koagulaci, aniž by inhibovaly aktivitu specifických koagulačních faktorů. Patogenetický účinek APA je spojen s rozvojem opakovaných tromboembolických stavů.

Příkladem aloimunitních účinků může být hemolytické onemocnění novorozence v důsledku senzibilizace na Rh nebo ABO, případně senzibilizace na jiné erytrocytární antigeny Kell, Duffy, Pp atd. Dalším příkladem aloimunitních poruch je ukončení těhotenství v důsledku toho, že matka nemůže produkovat protilátky, které chrání plod před její imunitní agresí, a to z důvodu kompatibility manželů podle systému HLA.

O všech těchto otázkách existuje obrovské množství literatury, ale postoje některých autorů jsou vyvráceny daty jiných výzkumníků. Randomizované studie o významu určitých imunologických aspektů potratu a různých možnostech léčby prakticky chybí.

Charakteristiky imunitního stavu u pacientek s habituálním potratem

Vzhledem k datům virologického a bakteriologického vyšetření se zdá, že taková perzistence je spojena se zvláštnostmi imunitního systému u této skupiny pacientů. Na toto téma existuje extrémně velké množství studií, ale prakticky neexistují jednoznačné výsledky.

Celkové vyhodnocení absolutních indexů buněčné imunity u žen s habituálním potratem a perzistující smíšenou virovou infekcí neodhalilo žádné významné rozdíly mezi těmito indexy a normativními indexy.

Podrobnější individuální posouzení ukazatelů buněčné imunity odhalilo změny téměř u každé ženy. Celkový počet CD3+ odpovídal normální hodnotě pouze u 20 %, u 50 % byl snížený a u 30 % zvýšený. Téměř u všech žen došlo ke změnám v počtu CD4+: u 47,5 % byl snížený a u 50 % zvýšený. U 57,5 % žen byl počet CD8+ snížený, u 20 % významně zvýšený a u 22,5 % odpovídal standardním parametrům. V důsledku těchto změn se u 30 % žen zvýšil imunoregulační index (poměr CD4+/CD8+) a činil 2,06+0,08, u 60 % byl snížen a činil 1,56+0,03 a pouze u 10 % žen byl v normálním rozmezí. Obsah přirozených zabíječů CD16+ byl v normálním rozmezí pouze u 15 % žen, významně snížen u 50 % a zvýšen u 35 %. Počet B-lymfocytů CD19+ byl snížen u 45 % a zvýšen u 42,5 % žen s habituálním potratem.

Při studiu buněčné imunity u všech žen s habituálním potratem byly tedy zjištěny změny v buněčné imunitě směrem ke snížení všech ukazatelů.

Srovnávací analýza výsledků studie relativních indexů subpopulací lymfocytů odhalila významnější změny než v předchozí skupině. Byl zjištěn statisticky významný pokles obsahu CD3+. Imunoregulační subpopulace CD4+.CD8+, jejich celková hodnota byla v normálním rozmezí, stejně jako v kontrolní skupině. Při jejich vzájemném srovnání však byl u žen s habituálním potratem pozorován významný pokles relativního obsahu T-helperů a T-supresorů. Imunoregulační index byl v normálním rozmezí. Relativní obsah přirozených zabíječů (CD16+) u žen s habituálním potratem byl obecně vyšší než normativní údaje. Obsah B-lymfocytů byl v normálním rozmezí.

Strukturální analýza subpopulačního složení periferních krevních lymfocytů tedy ukázala u více než 50 % žen odchylky od normy směrem k poklesu obsahu T-lymfocytů, T-helperů a T-supresorů a ke zvýšení obsahu přirozených zabíječů u téměř poloviny žen ve studované skupině.

Studie humorální imunity neodhalily žádné rozdíly od normativních parametrů. Zjištěné změny imunitních procesů na systémové úrovni lze obecně charakterizovat jako známky středně těžké sekundární imunodeficience.

Z výše uvedeného je zřejmé, že systémové změny v buněčných a humorálních vazbách imunitního systému nelze považovat za určující faktory ovlivňující průběh gestačního procesu a jeho výsledek. Je třeba hledat nové, citlivější testy než indikátory subpopulačního složení lymfocytů, které by se mohly stát markery funkčního stavu buněk imunitního systému. V regulaci zánětlivé reakce, včetně chronické, hrají ústřední roli mediátory mezibuněčných interakcí - cytokiny.

Mezi imunologickými příčinami potratu v posledních letech byla zdůrazněna aktivace buněk CD19+5+, jejíž hlavní účel je spojen s produkcí autoprotilátek proti hormonům, které jsou nezbytné pro normální vývoj těhotenství: estradiol, progesteron, lidský choriový gonadotropin.

Normální hladina buněk CD19 ⁺ 5 ⁺ je od 2 do 10 %. Hladina nad 10 % je považována za patologickou. V případě patologické aktivace CD19+5+ v důsledku zvýšeného obsahu autoprotilátek proti hormonům se u pacientek vyskytuje deficit luteální fáze, nedostatečná reakce na stimulaci ovulace, syndrom „rezistentních ovarií“, předčasné „stárnutí“ vaječníků a předčasná menopauza. Kromě přímého vlivu na uvedené hormony je patologická aktivita těchto buněk doprovázena nedostatečnými reakcemi v endometriu a deciduální tkáni připravující k implantaci. To se projevuje zánětem a nekrózou decidu, narušením tvorby fibrinoidu a nadměrným ukládáním fibrinu. Během těhotenství se pozoruje pomalý nárůst choriového gonadotropinu, poškození žloutkového vaku a subchorionické hematomy.

Již více než 20 let probíhají studie v souladu s programem WHO s cílem vytvořit přijatelnou antikoncepční vakcínu na bázi lidského choriového gonadotropinu. Pro úspěšné vytvoření vakcíny bylo nutné vyřešit problémy spojené s nízkou imunogenitou molekuly lidského choriového gonadotropinu a vysokou zkříženou reaktivitou s molekulami LH, TSH a FSH. V současné době byly popsány dva mechanismy účinku vakcíny na bázi lidského choriového gonadotropinu. Za prvé, vazba protilátek na lidský choriový gonadotropin narušuje interakci hormonu s receptorem, což vede k regresi žlutého tělíska a vypuzení blastocysty. Za druhé, protilátky proti lidskému choriovému gonadotropinu jsou schopny zesílit protilátkově dependentní cytotoxicitu T-lymfocytů namířenou proti trofoblastovým buňkám produkujícím lidský choriový gonadotropin. Vakcína proti lidskému choriovému gonadotropinu však byla považována za neúčinnou kvůli zkřížené reakci s gonadotropními hormony, především s LH. Byl učiněn pokus o vytvoření vakcíny založené na produkci protilátek proti beta podjednotce lidského choriového gonadotropinu, která určuje jedinečnou biologickou aktivitu a imunologickou specificitu tohoto hormonu. Účinnost vakcíny na bázi lidského choriového gonadotropinu je poměrně vysoká. Podle Talwara G. a kol. (1994) bylo při titru protilátek proti lidskému choriovému gonadotropinu nad 50 ng/ml zaznamenáno pouze jedno těhotenství z 1224 cyklů. Plodnost byla obnovena při titru protilátek pod 35 ng/ml. Vakcína však nenašla uplatnění, protože k udržení určitého titru protilátek je nutné lidský choriový gonadotropin podávat 3–5krát ročně; je nutné téměř měsíční sledování titru protilátek; existují zprávy o křížovém rozvoji hypotyreózy při dlouhodobém užívání vakcíny v důsledku křížové reakce choriového gonadotropinu a TSH, autoimunitní agrese proti buňkám obsahujícím receptory pro choriový gonadotropin ve vaječnících a vejcovodech. Údaje o průběhu těhotenství po použití vakcíny v pokusech na zvířatech a u žen jsou velmi omezené a protichůdné.

Protilátky proti lidskému choriovému gonadotropinu byly detekovány při použití gonadotropinů v léčbě neplodnosti a v programech IVF. Podle Sokola R. a kol. (1980) byla rezistence na terapii prokázána během 3 cyklů léčby léky obsahujícími lidský choriový gonadotropin. V tomto případě byly detekovány protilátky s vysokou afinitou k lidskému choriovému gonadotropinu, LH, a nižší afinitou k FSH. Baunstein G. a kol. (1983) detekovali protilátky s nízkou afinitou a vysokou specificitou k lidskému choriovému gonadotropinu v séru žen po použití menopauzálního gonadotropinu a lidského choriového gonadotropinu k léčbě neplodnosti. Bylo navrženo, že tyto protilátky mohou vést k subklinickým potratům, které jsou maskovány jako neplodnost neznámého původu.

Podle Pala A. a kol. (1988) byly protilátky proti lidskému choriovému gonadotropinu detekovány i několik měsíců po spontánním potratu. Studie poznamenala, že protilátky proti lidskému choriovému gonadotropinu mohou interferovat s tvorbou komplexu receptoru hCG a blokovat jeho biologický účinek. Podle Tulppala M. a kol. (1992) jsou protilátky proti lidskému choriovému gonadotropinu detekovány po potratech, a to jak spontánních, tak umělých. Autoři poznamenávají, že tyto protilátky nebyly inhibovány přidáním lidského choriového gonadotropinu a že při umělé senzibilizaci vakcínou jsou protilátky přidáním lidského choriového gonadotropinu inaktivovány; domnívají se také, že přítomnost protilátek proti lidskému choriovému gonadotropinu nemusí nutně vést k potratu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]