Antifosfolipidový syndrom a potrat

Antifosfolipidový syndrom je nejčastější příčinou trombofilních komplikací a sdružených poruch obvyklého těhotenství. Existuje primární antifosfolipidový syndrom a sekundární - jestliže existuje také autoimunitní onemocnění (nejčastěji jde o systémový lupus erythematodes). Neexistuje velký rozdíl ve všech parametrech mezi primárním antifosfolipidovým syndromem a sekundárním syndromem, do sekundárního se přidávají pouze příznaky autoimunitního onemocnění. Existuje také "katastrofický antifosfolipidový syndrom".

Příčina antifosfolipidového syndromu zůstává nejasná, předpokládá se, že role virových infekcí. Patogeneze antifosfolipidového syndromu je způsobena skutečností, že autoprotilátky s heterogenní specifičností jsou zaměřeny proti negativně nabitým fosfolipidům nebo proteinům vázajícím fosfolipidy.

Na základě četných studií pracovní skupiny odborníků v této oblasti byly na posledním sympoziu v září 2000 ve Francii přijaty následující kritéria pro antifosfolipidový syndrom, aby bylo možné porovnat studie provedené v různých zemích.

Kritéria pro klasifikaci a definici APS

Klinická kritéria

Cévní trombóza - jedna nebo více klinických epizod arteriální, žilní v jakémkoliv tkáni nebo orgánu. Trombóza by měla být potvrzena dopplerometrickým nebo histologickým vyšetřením, s výjimkou trombózy povrchových malých žil. Pro histologické potvrzení by trombózy neměly být doprovázeny zánětlivými procesy v cévní stěně.

V těhotenství:

• Jedna nebo více nejasných úmrtí morfologicky normálního plodu je starší než 10 týdnů těhotenství, přičemž normální morfologie je dána ultrazvukovým vyšetřením nebo přímým vyšetřením plodu.
• Jeden nebo více předčasných porodů u morfologicky normálních novorozenců do 34 týdnů těhotenství v důsledku preeklampsie nebo eklampsie nebo těžké placentární insuficience.
• Tři nebo více nejasných příčin spontánních potratů před 10 týdny těhotenství u matky po vyloučení anatomických, hormonálních a genetických příčin přerušení.

Laboratorní kritéria:

• Antikardiolipinové protilátky IgG a / nebo IgM izotypu v krvi, střední nebo vysoké titrem 2 nebo více po sobě ve studii v intervalu 6 týdnů, testovány na standardním ELISA beta2-glykoprotein-1-závislých antikardiolipinových protilátek.
• Lupusový antikoagulant přítomný v plazmě 2 nebo vícekrát za sebou při testování v intervalech po 6 týdnech byl vyšetřen podle pokynů Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu následující cestou:
  • Prodloužení koagulace závislé na fosfolipidu v koagulačních testech: aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT); doba srážení s kozou; výzkum s hadím jedem; prodloužení protrombinového času, textura-čas.
  • Neschopnost opravit čas koagulace ve screeningovém testu ve směsi s normální plasmatickou destičkou.
  • Zkrácení nebo korekce prodlouženého času koagulace přidáním přebytku fosfolipidů do screeningového testu.
  • Vyloučení jiných koagulopatií, tj. Inhibitor faktoru VIII, heparin a další.

Z kritérií laboratorních testů vyloučeny jako jsou nízké hladiny antikardiolipinových protilátek, IgA antikardiolipinových protilátky, anti-beta2-glykoprotein-1, protilátky k protrombinu nebo annexinu neutrálních fosfolipidů, falešně pozitivní Wassermann reakce.

Pracovní skupina se domnívá, že tyto metody vyžadují další studium. Pokud jde o anti-beta2-glykoprotein-1, který podle většiny výzkumníků hraje klíčovou roli ve vývoji trombofilie, vyžaduje tento test v laboratoři standardizaci a technické zlepšení. Snad v budoucnu bude tento test hlavním kritériem při diagnostice antifosfolipidového syndromu.

V současné době se objevily studie o roli anti-beta2-glykoproteinu-1 IgA a IgG ve vývoji antifosfolipidového syndromu. U skupin žen s klinickým obrazem antifosfolipidového syndromu v nepřítomnosti kardiolipinových protilátek a BA byla zjištěna vysoká hladina těchto protilátek.

Podle zveřejněných údajů je incidence antifosfolipidového syndromu u pacientů s obvyklou ztrátou těhotenství 27-42%.

Populační frekvence tohoto onemocnění nebyla studována v naší zemi, ve Spojených státech je to 5%.

Existují dvě třídy antifosfolipidových protilátek vytvořených pod vlivem endogenních podnětů:

1. Antifosfolipidové protilátky in vitro fosfolipidzavisimye prodloužení koagulační reakce působením na Ca ²⁺ - závislá vazba protrombinu a faktoru Xa, Va při montáži protrombinového aktivátoru komplexu (protrombinázy) - lupus antikoagulant (LA);
2. Antifosfolipidové protilátky, které jsou stanoveny imunologickými testy na bázi kardiolipin - protikardiolipinových protilátek (AKA).

Auto-protilátky proti fosfolipidům se mohou vyskytovat pod vlivem exogenních a endogenních podnětů. Exogenní stimuly jsou spojeny především s infekčními antigeny, vedou k tvorbě přechodných protilátek, které nezpůsobují tromboembolické poruchy. Příkladem takových exogenních antifosfolipidových protilátek jsou protilátky detekované Wassermanovou reakcí.

Protilátky produkované endogenními stimuly jsou spojeny se zhoršenou endoteliální hemostázou. Tyto antifosfolipidové protilátky způsobují tromboembolické poruchy jsou často spojovány s mrtvic, infarktů u mladých lidí s jinými trombózy a tromboembolické nemoci, vývoj Snedona syndrom. Vysvětlení tohoto jevu byla získána v posledních letech, když určí, že vazba protilátek přítomných v séru autoimunitních nemocných, ale ne-infekční onemocnění, kardiolipin, vyžaduje složka plazmy (kofaktoru), který byl identifikován jako beta-1-glykoproteinu beta1- GP-1). V podrobnějším studiu tohoto jevu, vědci prokázali, že protilátky proti kardiolipinu izolované ze séra pacientů s autoimunitním onemocněním, reagují s kardiolipinu pouze v přítomnosti UGP-1, zatímco vazba protilátek proti kardiolipinu (AKA), syntetizovaného v pacientů s různými infekčními chorobami ( malárie, infekční mononukleóza, tuberkulóza, hepatitida a a syfilis), nevyžadovalo kofaktor v systému. Kromě toho, přidání beta 2 GP-1, v některých případech inhibovat interakce sér pacientů s infekčním onemocněním kardiolipin. V klinické analýzy výsledků ukázala, že vývoj trombotických komplikací spojených s syntézu protilátek kofaktorových závislé na kardiolipin. Nicméně, další data, a to i u pacientů s antifosfolipidovým syndromem, bez ohledu na přítomnost beta2-GP-1, schopnost protilátek na fosfolipidy (AFA) je způsobena interagovat s kardiolipinu a dalších faktorech. To znamená, že vazba protilátky s nízkou aviditou antifosfolipidovým kardiolipin je do značné míry závislá na přítomnosti kofaktoru systému, než je vyžadováno v případě přítomnosti v séru pacientů s vysokou aviditou protilátky. Naopak, A.E. Gharavi (1992) zdůrazňuje, že kofaktorová závislost je charakteristická pro vysoce protilátky. Dříve ve studijním sérem od pacientů s antifosfolipidovým syndromem bylo prokázáno, že mají v séru, kromě antifosfolipidové protilátky obsahují velké množství proteinů, fosfolipidy vazbu reaktivní s aniontové fosfolipidy (apolipoproteiny, lipocortin, placenty antikoagulačního proteinu, inhibitorů koagulace, C-reaktivní protein, atd.).

Údaje uvedené výše naznačují přítomnost alespoň dvou populací kardiolipin-vázajících protilátek. Některé z nich ( „infekční“ protilátky), mají schopnost přímo rozpoznat negativně nabité fosfolipidy epitopy, zatímco jiné ( „autoimunitních“ protilátky) se nechá reagovat s komplexním epitopu sestávajícího izfosfolipida a beta2-GP-1, a případně další fosfolipidsvyazyvayuschih proteinů.

Vývoj trombotických komplikací je spojen se syntézou "autoimunitních" (kofaktor-dependentních) protilátek.

V pěstounské praxi má velký význam lupus antikoagulant. Předpokládá se, že identifikace lupus antikoagulant v krvi je kvalitativní vyjádření působení určité úrovně autoprotilátek fosfolipidů (kardiolipin, phosphatidylethanol, fosfatidylcholin, fosfatidylserin, fosfatidilinazitol, fosfotidilovaya kyselin) pro zastavení krvácení.

Extrémně zajímavý přístup při interpretaci imunologických aspektů potratu je uveden v práci A. Beer a J. Kwak (1999, 2000). Autoři rozlišují 5 kategorií imunitních poruch, které jsou příčinou obvyklého potratu, selhání IVF a některých forem neplodnosti.

1. Kategorie I - kompatibilita manželů na systému HLA a spojení současně známých antigenů systému HLA s poškozením reprodukce. Kompatibilita s HLA vede podle autorů k neúčinné "maskování" placenty a zpřístupňuje ji imunitnímu útoku matky.
2. II kategorie - antifosfolipidový syndrom, spojený s cirkulací antifosfolipidových protilátek. Incidence antifosfolipidového syndromu u pacientů s obvyklým potratem je 27-42%. Patogenetickým základem neúspěšného ukončení těhotenství s APS jsou trombotické komplikace vznikající na úrovni uteroplacentální pánve. Navíc fosfotidylserin a fosfotidylethanolamin hrají důležitou roli v procesu implantace jako "molekulární adhezivum". V přítomnosti protilátek proti těmto fosfolipidům může být narušena diferenciace cytotrofoblastu na syncytiotrofoblast, což vede k úmrtí těhotenství v časných stádiích.
3. Kategorie III imunologických poruch zahrnuje antinukleární, antihistonové protilátky, které tvoří 22% potratů imunitní degenerace. Pokud jsou tyto protilátky přítomny, nemusí existovat projevy autoimunitních onemocnění, ale v placentě se objevují zánětlivé změny.
4. IV kategorie - přítomnost antispermových protilátek. Tato kategorie imunologických poruch se vyskytuje u 10% pacientů s obvyklým potratem a neplodností. Antispermové protilátky jsou detekovány, když ženy mají protilátky proti fosfolipem proti serinu nebo ethanolaminu.
5. V kategorie - nejtěžší, nosí 45% žen s poruchami IVF s porušením implantace. V této kategorii se rozlišuje několik sekcí.

Část 1 souvisí se zvýšením obsahu přírodního zabijáka CD 56 v krvi přes 12%. Podle autorů se zvýšením CD 56+ nad 18% - vždy úmrtí embrya. Tento typ buněk se určuje jak v krvi, tak v endometriu. Vedle cytotoxické funkce syntetizují prozánětlivé cytokiny včetně TNFa. V důsledku toho přebytek prozánětlivých cytokinů porušena implantace, poškození dochází trofoblastu s následným rozvojem trofoblastu onemocnění, placenty a smrt embryo / plod (podobným dat získaných jinými autory).

Druhá část kategorie V je spojena s aktivací buněk CD19 + 5 +. Úroveň nad 10% je považována za patologickou. Hlavní význam těchto buněk je spojena s produkcí protilátek na hormony, které jsou rozhodující pro normální vývoj těhotenství: estradiol, progesteron, lidský choriový gonadotropin. Kromě toho mohou existovat protilátky proti hormonům štítné žlázy, růstovým hormonům. V patologických aktivaci CD19 + 5 + vyvíjí luteální fáze insuficience, nedostatečnou odpověď na ovulaci stimulace syndromu „odolné vaječníků“ předčasné „stárnutí“, vaječníků, předčasná menopauza. Kromě přímého účinku na hormony, uvedených v nadměrné aktivity těchto buněk je pozorován nedostatek přípravných reakce na implantaci do děložní sliznice a myometrium, a dále v deciduální tkáni. Toto se projevuje v zánětlivých a nekrotických procesech v dekiduě, čímž se porušuje tvorba fibrinoidů, při nadměrném ukládání fibrinu.

Část 3 je spojena s vysokým obsahem buněk CD 19 + 5 +, které produkují protilátky proti neurotransmiterům, včetně serotoninu, endorfinů a enkefalinů. Tyto protilátky přispívají k resistenci na stimulaci vaječníků, ovlivňují vývoj myometria, přispívají ke snížení krevního oběhu v děloze během implantace. Pokud jsou tyto protilátky přítomny, pacienti mohou mít depresi, fibromyalgii, poruchu spánku, panickou poruchu.

Takový diferencovaný přístup nám umožňuje individuálně přistupovat k řešení problému role různých imunitních aspektů v genezi obvyklé ztráty těhotenství. Bohužel takové jasné rozdělení v klinické praxi nefunguje. Nejčastěji pacienti s antifosfolipidovým syndromem mohou mít protilátky proti HCG a antithyroidním protilátkám atd.

V posledních letech je velmi široce diskutován problém alloimunních vztahů ohledně kompatibility s antigeny systému HLA. Mnoho vědců zpochybňuje existenci tohoto problému, s přihlédnutím k tomu, že antigeny HLA nejsou exprimovány na trofoblastech. Studie tohoto problému byly vzneseny v 70. Letech. Řada výzkumníků věřila, že senzibilizace leukocytů, jako je erytrocyt, je doprovázena spontánním potratem těhotenství. Při těhotenství Rhesus a ABO je nejčastější komplikací těhotenství hrozba jejího přerušení. Ale i bez senzibilizace je hrozba přerušení nejčastější komplikací. I při vážném poškození plodu a jeho úmrtí na hemolytickou chorobu se ukončení těhotenství často nestane spontánně. Vykonaná u nás za ta léta práce prokázaly, že obvyklé potrat, obvykle nemá žádnou přímou souvislost s etiological Rh a ABO senzibilizace. Časté přerušení, zejména v období po 7-8 týdnech (doba vzhledu Rh faktor v plodu), může vést ke vzniku přecitlivělosti, což komplikuje průběh těhotenství. V průběhu takového těhotenství existují složité problémy. Zda je nutné zkoumat a léčit obvyklé potrat, jestliže pacient má Rh senzibilizaci, tak pokračovat v těhotenství v časných stádiích, mohou být získány z ovoce otoků podobě hemolytické onemocnění v pozdějších obdobích.

Zvláštní pozornost je věnována v literatuře otázce role histokompatibilních antigenů v potratu. Pravděpodobnost alosensitizace mateřského organismu na fetální leukocytární antigeny je dostatečně vysoká vzhledem k jejich časné tvorbě a schopnosti proniknout do placenty. Otázka etiologické role leukocytární senzitizace je považována za extrémně protichůdnou. Mnoho výzkumníků etiologicky spojuje leukosenzitivitu s potratem a doporučuje imunosupresivní terapii.

Analýza dat ukázala, že u zdravých multipar antileykotsitarnaya senzibilizace vyskytuje mnohem častěji než u žen s recidivující těhotenskou ztrátou (respektive 33,6% a 14,9%). To odhaluje celou řadu funkcí: ženy, které měly více těhotenství skončilo normální porod leykosensibilizatsiya byl 4x častěji než ti, kteří přeruší těhotenství interrupcí (respektive 33,6% vs. 7,2%). Častá detekce těchto protilátek v krvi zdravých, vícemocných žen svědčí o jejich neškodnosti pro reprodukční procesy. Na druhé straně, je zvýšení frekvence výskytu krve u zdravých žen a leukoagglutinating lymphocytotoxic protilátek, jak je více normálním těhotenství, porodu ukončena, spíše označuje fyziologické než patologický význam uvedený druh izosensibilizatsii. Produkty protivoleykotsitarnyh protilátky je přirozený proces, jako ovoce, musí obsahovat transplantační antigeny, které nejsou kompatibilní s jejich matkou, a zdá se, že chrání zárodek z škodlivému vlivu imunitních buněk matky.

Podle výzkumu při studiu indexů buněčné imunity u těhotných žen s potraty nebylo možné nalézt významné rozdíly u žen s fyziologicky se vyskytujícím těhotenstvím. Význam s transformační fytohemaglutinin výbuch reakce, intenzita reakce blasttransformation lymfocytů ve smíšené kultuře, obsah sérového imunoglobulinu nebyly statisticky odlišné. Současně s potlačením sérum žen výrazně častěji stimulovalo buněčnou imunitu a v nekomplikovaném těhotenství byl zjištěn faktor blokující sérum. Ve fyziologickém průběhu těhotenství bylo 83,3% žen diagnostikováno s citlivostí lymfocytů na fetální antigeny. U těhotných žen s obvyklými potraty byla senzitizace buněk slabší a méně častá, blokující účinek séra obecně chyběl.

Odhalené rozdíly naznačují oslabení blokovacích vlastností séra těhotných žen s ohrožující spontánní interupcí. Zdá se, že imunoregulační vlastnosti krevního séra hrají rozhodující roli při vývoji těhotenství. Při poklesu blokovacích vlastností séra se aktivují mechanismy vedoucí k potratu. Podobné údaje získaly mnozí badatelé.

Tato teorie o roli blokovacích vlastností séra při udržování těhotenství není uznávána mnoha výzkumníky. Jejich hlavní motivací je, že existují ženy s normálním těhotenstvím, které nemají blokující protilátky.

Navíc metody pro stanovení blokujících protilátek nejsou standardizovány a mají nízkou citlivost, takže mohou získat přesné výsledky v různých laboratořích. Detekce blokujících protilátek reakcí smíšené kultury lymfocytů má také řadu vad:

1. Variabilita reakcí mezi různými pacienty a dokonce stejnými, ale prováděna v různých časech;
2. potíže při hodnocení stupně potlačení s ohledem na blokující aktivitu;
3. citlivost metody není známa;
4. Neexistuje standardizace metody a norem pro vyhodnocení výsledku;
5. Neexistuje žádná metoda pro tlumočení dat.

Navzdory tomu mnohé skupiny výzkumníků považují tento problém mezi imunologické faktory potratu. Předpokládá se, že blokující protilátky mohou působit několika způsoby. Mohou být zaměřeny proti antigen-specifickým receptorům na mateřských lymfocytech, které brání jejich reakci na antigeny fetoplacentárních tkání; nebo mohou reagovat s antigeny fetoplacentárních tkání a blokovat jejich rozpoznávání mateřskými lymfocyty. Předpokládá se také, že blokující protilátky jsou anti-idiotypové protilátky namířené proti antigen-specifickým stranám (idioti) jiných protilátek, tj. E. Receptorové antigeny na povrchu T-lymfocytů mohou být spojeny a zabraňují tak jejich působení proti embryu. Existují důkazy, že mohou být spojeny s anti-HLA-DR antigeny a anti-Fc receptorovými protilátkami.

Kromě blokování protilátek existuje důkaz o úloze lymfocytových protilátek proti lymfocyty manžela. Většina vědců se domnívá, že jsou stejně jako blokující protilátky důsledkem běžně se vyskytujícího těhotenství. U 20% se zjistí po prvním normálním těhotenství a 64% z nich má hodně a úspěšně doručilo ženy. U žen s obvyklým potratem jsou mnohem méně časté (od 9 do 23%).

Vedle toho existují práce, které naznačují, že přítomnost neutrofilních specifických protilátek proti otcovým antigenům u matky může být doprovázena těžkou neutropenií u plodu. Neutrofilní specifické antigeny NA1, NA2, NB1 a NC1 byly nejprve charakterizovány Lalezari et al. (1960). Jiné antigeny neutrofilů NB2, ND1, NE1 byly objeveny Lalezari et al. (1971), Verheugt F. Et al. (1978), ClaasF. Et al. (1979).

N antigeny jsou nezávislé na jiných antigentech přítomných na povrchu neutrofilů, jako je HLA f. Nejvýznamnějšími antigeny, které způsobují tvorbu protilátek, jsou antigeny NA1 a NB1. Frekvence detekce neutrofilově specifických protilátek se v různých studiích pohybuje od 0,2% do 20%. Tento rozdíl je způsoben faktem, že teprve nedávno existovaly metody detekce těchto protilátek a protože těžká neutropenie u kojenců je vzácná. Nejčastěji se tyto děti rozvinou včas a velmi rychle se stanou sepsí. Autoři proto doporučují, aby u všech novorozenců s nejasnou neutropenií, zejména u předčasně narozených dětí, provedli krevní testy matky na přítomnost protilátek proti neutrofilům. U matky přítomnost protilátek proti neutrofilům nevyvolává neutropenii, podobně jako Rh protilátky, za předpokladu, že nejsou autoimunní.

E ženy s potratu mohou být detekovány autoprotilátky proti vlastním lymfocytů - lymphocytotoxic autoprotilátek, že u žen se ztrátou rekurentní těhotenské detekované v 20,5% případů, zatímco při fyziologickém těhotenství, která není detekována.

Snížení blokovacích vlastností séra je spojeno s kompatibilitou manželů s antigeny systému HLA (lidské leukocyty antigeny). HLA systém nebo starý název „hlavního histokompatibilního komplexu“ představuje skupinu genů, proteinů, které slouží jako markery pro totožnost různých buněčném povrchu, se kterým T lymfocyty interagují prostřednictvím svých vlastních receptorů v imunitní odpovědi. Poprvé byly zjištěny v odmítnuté reakci transplantace. HLA sestává ze skupiny tříd genů I, II a III, umístěných na 6. Chromozómu. Tento systém má obrovský polymorfismus a pouze v rámci jednoho chromozomu je počet možných kombinací jeho genů 3 x ¹⁰⁶.

HLA třída I zahrnuje HLA-AB a -C loci - tyto geny představují rodinu peptidů, které reagují s T-cytotoxickými (CD8 +) buňkami.

Do druhé třídy patří místa HU \ DP, -DQ a DR - komunikují hlavně s T-pomocníky (CD4 +). Třída genů oblasti III zaujímá hlavní roli v zánětlivých procesech, obsahuje alely komplementových složek C2, C4 a Bf (faktorin), stejně jako TNF (faktor nekrózy nádorů) a řada izoenzymů. Navíc bylo nedávno objeveno, že molekuly třídy I také interagují s NK buňkami, což brání lýze buněk.

Velká skupina imunoglobulinu-podobné receptory NK buněk, nalezených na chromozomu 19 - tzv neklasické lokusy HLA-E, -F, a G. Také se podílí na imunitní reakce, a lokus HLA-G je exprimován na fetální trofoblastech.

Alelické varianty genů mají odlišnou četnost výskytu. Symptom alely frekvence se používá jako genetický marker řady patologických stavů.

V posledních letech byly intenzivně studovány vazby systému HLA s různými chorobami. Takže je zjištěno, že autoimunitní onemocnění, jako je artritida, Reuters onemocnění u 95%, jsou pozorovány u pacientů s alelou HLA B27, tj. Téměř 20krát častěji než tento antigen se vyskytuje u populace.

U 86,4% pacientů s antifosfolipidovým syndromem je stanoven HLA DQ4. Máte-li manžela HLA DQ 201 - v 50% případů se stane anembrion.

V přítomnosti HLA B14 by měli být vyšetřeni na přítomnost genu adrenogenitálního syndromu; u HLA B18 je pravděpodobnost, že dítě s anomáliemi vývoje je vysoká.

Při obvyklé potrat výrazný nárůst ve výskytu určitý HLA alel a fenotypy: A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7 jejich výskyt je 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2% , 69,6% a 39,1% oproti 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% a 22,7%, v daném pořadí, u žen s nekomplikovaným těhotenstvím.

Vedle fenotypu HLA se mnozí vědci domnívají, že kompatibilita manželů s antigeny HLA hraje velkou roli. Hlavní myšlenkou je, že když kompatibilita s HLA systémem nevyvine protilátky, které hrají roli blokujícího faktoru. Pokud jsou manželé kompatibilní pro více než 2 antigeny HLA, riziko potratu je téměř 100%.

Kompatibilita manželů v systému HLA a jeho význam v reprodukci po dlouhou dobu zůstává v oblasti pozornosti imunologů a porodních asistentek. Existuje celá řada výzkumu o úloze lymfocytopatie při léčbě obvyklého potratu pomocí lymfocytů otce nebo dárce nebo obou. Existuje mnoho příznivců této terapie.

Současně existuje mnoho oponentů této terapie, kteří věří, že kompatibilita je nepravděpodobné, že hraje roli a lymfocytová terapie nedává stejný účinek jako účinek adherentů této terapie.

Různé výsledky jsou získány z metodologicky odlišných přístupů k řešení tohoto problému: různé skupiny pacientů, různé množství vstřikovaných lymfocytů, různé období těhotenství, pod kterým je léčba podávána atd.

V literatuře je stále ještě původní pohled na systém HLA. Podle Chiristiansen OB et al. (1996), vliv kompatibility parentálních antigenů může být neimunologického původu. V pokusech na myších embryí autoři odhalily existenci recesivního letálního genu je úzce spojena s embryi HLA myší homozygotních pro určitý HLA alely, umírají v různých stadiích embryogeneze. HLA podobný komplex může být i u lidí. Pokud ano, může být rodičovská HLA kompatibilita sekundární, což odráží homozygotnost pro embryo pro letální gen příbuzný HLA.

Další výzkum v této oblasti umožní přesnější určení polohy HLA v reprodukčním systému.

[1]