Mechanismy vzniku keloidních a hypertrofických jizev

Nedostatek jakýchkoli složek nezbytných pro realizaci „ochranného“, fyziologického zánětu může tento proces prodloužit a přenést ho na „nedostatečnou“ úroveň. V případě připojení sekundární infekce k poranění na pozadí snížené imunity, endokrinopatií a dalších predisponujících faktorů dochází k chronicitě zánětlivého procesu, což vede k dysregeneraci pojivové tkáně dermis, nevyvážené akumulaci makromolekulárních složek pojivové tkáně s tvorbou keloidních a hypertrofických jizev, které se často kombinují do skupiny patologických jizev. Hluboká poranění velké plochy, zejména po tepelných a chemických popáleninách, s částečnou destrukcí kožních přívěsků patří k nejnebezpečnějším z hlediska vzniku patologických jizev. Proces reparace u tohoto typu poranění je komplikovaný absencí rovnoměrných fragmentů bazální membrány s bazálními keratinocyty. K takovým poraněním dochází u popálenin IIIa a IIIb stupně: při hluboké chirurgické dermabrazi, například po odstranění tetování: při poraněních získaných během vojenských akcí, doma, v práci. V těchto případech je epitelizace pomalá a... hlavně díky zachovaným epiteliálním buňkám zbytků vlasových folikulů nebo mazových a potních žláz. Kromě toho taková poranění vedou ke snížení celkové reaktivity organismu, lokální imunity a jsou často doprovázena přidáním sekundární infekce. Normální zánětlivá reakce se mění v protrahovaný alterativní zánět s prohloubením kožního defektu, hromaděním produktů rozpadu a volných radikálů v ráně. Podobné procesy probíhají v kůži při poraněních hlubších než střední vrstva dermis, u kterých se prakticky nezachovaly ani vlasové folikuly. Pokud má poranění velkou plochu, je doprovázeno procesem vleklého zánětu v důsledku přidání sekundární infekce a přítomnosti velkého množství zničených tkání, vždy se hojí sekundárním úmyslem. Navíc se taková poranění často sama nehojí. Je nutná autodermoplastika. Hojení velkých ranných povrchů je pomalé, doprovázeno tvorbou granulací a dlouhodobou zánětlivou reakcí, která přesahuje adekvátní zánět. Hypoxie a zhoršená mikrocirkulace v důsledku vleklého zánětlivého procesu vede k hromadění kožního detritu a mediátorů zánětu v ráně. Produkty rozpadu tkání (autoantigeny) působí jako biologické stimulátory fibrogeneze a vedou k nerovnováze v tomto systému s tvorbou velkého množství fibroblastických buněk, které se vyznačují vysokým metabolismem. Kromě toho se pericyty zničených kapilár transformují na fibroblasty. Akumulace funkčně aktivních fibroblastů v místě patologického procesu určuje charakter dalších změn v jizvové tkáni. V důsledku zhoršené mikrocirkulace,Čerstvé makrofágy přestávají vstupovat do místa zánětu a aktivně syntetizují kolagenázu – vytvářejí se předpoklady pro akumulaci kolagenu. To vše vede k nevyváženému růstu a nadměrné tvorbě makromolekulárních složek pojivové tkáně, zejména fibrilárního kolagenu, fibronektinu, kyseliny hyaluronové a sulfátovaných glykosaminoglykanů a zvýšenému obsahu vázané vody. Kromě změny morfologie kolagenových vláken se v nich projevuje trifunkční příčné pyridinolinové zesíťování, charakteristické pro kolagen typu II chrupavčité tkáně a kolagen typu I kostní tkáně a šlach. Oxidační stres doprovázející chronický zánět se stává dalším lokálním spouštěcím faktorem, který vyvolává stimulaci syntetické a proliferativní aktivity fibroblastů se zvýšeným metabolismem, což způsobuje dysregeneraci pojivové tkáně dermis s tvorbou keloidů.

Všechny výše uvedené faktory tedy vyvolávají a podporují nedostatečnou zánětlivou reakci v ráně; patologickou proliferaci pojivové tkáně s převahou mezi buněčnými prvky funkčně aktivních s vysokým metabolismem, nediferencovaných, mladých buněk fibroblastové řady, stejně jako obrovských funkčně aktivních patologických fibroblastů s vysokou úrovní syntézy atypického kolagenu a transformujícího růstového faktoru beta. U hypertrofických a keloidních jizev převažuje tvorba kolagenu nad jeho rozpadem v důsledku nedostatku kolagenázy, v důsledku čehož se rozvíjí silná fibróza. Nedostatek kyseliny askorbové, stopových prvků (zinek, měď, železo, kobalt, draslík, hořčík) a kyslíku doplňuje nepříznivé lokální pozadí a podporuje dlouhodobý zánětlivý proces, který zhoršuje hojení ran.

Kromě výše uvedených patogenetických momentů, které vysvětlují mechanismus vzniku patologických jizev, existují stále nedostatečně prozkoumané momenty, jako například autoimunitní procesy. V posledních letech byly pomocí vysoce citlivé enzymatické imunoanalýzy na pevné fázi objeveny přirozené autoprotilátky proti mediátorům zánětu a proti různým typům kolagenu, což může naznačovat účast autoimunitních procesů na rychlém růstu jizevnaté tkáně a tvorbě patologických jizev.

Shrneme-li známé lokální příčiny vzniku nefyziologických jizev, měli bychom se zaměřit i na ty obecné.

Časté příčiny vedoucí ke vzniku keloidů.

Dysfunkce endokrinního systému. Funkční stav kůry nadledvin má prvořadý význam. Keloidní jizvy často vznikají v důsledku stresu. Je známo, že kortikosteroidy jsou stresové hormony, inhibují mitotickou a syntetickou aktivitu buněk a zejména fibroblastů, ale urychlují jejich diferenciaci, čímž inhibují proces tvorby jizevnaté tkáně a prodlužují zánětlivou reakci v ráně. Vyčerpání kůry nadledvin prodlouženým stresem vede k nedostatku kortikosteroidů, adrenokortikotropního hormonu hypofýzy, zvýšené fibrogenezi a zvětšení objemu jizvy.

Hormony štítné žlázy, mineralokortikoidy, androgeny, somatotropní hormon, anabolické steroidy stimulují pojivovou tkáň, zvyšují mitotickou a proliferativní aktivitu jejích buněk, zvyšují tvorbu kolagenu a granulační tkáně. Přebytečný volný testosteron v krvi se pod vlivem alfa-reduktázy přeměňuje na dihydrotestosteron, který se váže na receptory epiteliálních buněk mazových žláz a dermálních fibroblastů, což způsobuje jejich proliferativní, mitotickou a syntetickou aktivitu. Zvýšené množství těchto hormonů může sloužit jako predisponující faktor pro růst keloidů.

Nedostatek estrogenu přispívá k chronickému zánětu v důsledku oslabení reparačních procesů a tvorby kolagenu.

Snížení celkové reaktivity

Snížená celková a lokální imunita v důsledku chronických onemocnění a stresu vede ke zhoršení fagocytární funkce leukocytů a makrofágů a ke snížení produkce imunoglobulinů. To vede k hromadění produktů rozpadu, volných radikálů a infekčních agens v oblasti poranění; ke zhoršení mikrocirkulace a hypoxii, které hrají hlavní roli ve vývoji vleklého zánětlivého procesu.

Porušení regulačních funkcí centrálního nervového systému.

V důsledku toho všechny běžné příčiny, které přispívají k prodlouženému zánětu, vedou k rozvoji nepříznivých procesů v ráně a dávají impuls ke zvýšení počtu fibroblastických buněk, vzniku různých populací fibroblastů se zvýšeným metabolismem, syntetickou a proliferativní aktivitou a v důsledku toho ke zvýšené a prodloužené fibrogenezi.

Biochemie keloidních a hypertrofických jizev

Hlavní hmotu keloidní jizvy tvoří kolagenní vlákna, která jsou tvořena fibrilárními proteiny - molekulami tropokolagenu. Je známo, že syntéza kolagenu v keloidech je přibližně 20krát vyšší než v normální kůži a 8krát vyšší než v hypertrofických jizvách. U mladých keloidních jizev je obsah kolagenu typu III snížený, u starších jizev je tento ukazatel stejný jako u hypertrofických jizev. Průměrný obsah pyridinových zesíťovacích vazeb v keloidním kolagenu je 2krát vyšší než v kolagenu hypertrofické jizvy. U mladých hypertrofických jizev se zvýšený obsah beta řetězců kolagenu do 7 let po poranění blíží hodnotám normální kůže, u keloidních jizev se takový pokles nezaznamenává.

Keloidní jizvy obsahují 4krát více vápníku než normální kůže, velké množství kyseliny hyaluronové a chondroitin sulfátů, což je považováno za jeden ze znaků nezralého stavu pojivové tkáně. Výzkum v posledních letech ukázal, že keloidní jizvy a krev pacientů s keloidními jizvami obsahují významné množství transformujícího růstového faktoru - TGF-beta, sestávajícího z řady molekul (TGF-beta 1, TGF-beta 2, TGF-beta 3), které aktivují buněčnou proliferaci, diferenciaci a stimulují produkci extracelulární matrix.

Vzhledem k tomu, že jizva se skládá primárně z kolagenových vláken a degradaci kolagenu spouští vysoce specializované enzymy zvané tkáňové kolagenázy, závisí vzhled jizvy do značné míry na aktivitě kolagenázy a poměru kolagen-kolagenáza.

Kolagenáza produkovaná fibroblasty a makrofágy rozkládá kolagen, ale výsledné peptidy stimulují syntézu nového kolagenu ve fibroblastech. V důsledku toho se poměr kolagen-kolagenáza mění ve prospěch kolagenu. V tomto případě, pokud v důsledku poruch mikrocirkulace přestanou čerstvé makrofágy vstupovat do místa zánětu a staré ztratí schopnost vylučovat kolagenázu, vzniká reálný předpoklad pro akumulaci kolagenu. Tvorba fibrotické tkáně v těchto případech probíhá jinou cestou než v případech s normálními jizvami. Aktivita patologických, funkčně aktivních fibroblastů vede k nadměrné akumulaci makromolekulárních složek pojivové tkáně, zejména kolagenu, fibronektinu, kyseliny hyaluronové a sulfátovaných glykosaminoglykanů. Zvláštnosti mikrocirkulace ve výsledné jizvě přispívají k akumulaci velkého množství vody spojené s těmito molekulami, což v kombinaci dává klinický obraz keloidní nebo hypertrofické jizvy.

Hypertrofické jizvy se často spojují do společné skupiny s keloidními jizvami, a to z důvodu, že oba typy se vyznačují nadměrnou tvorbou fibrotické tkáně a vznikají v důsledku poruch mikrocirkulace, hypoxie, sekundární infekce, snížené lokální imunologické reaktivity, což nakonec vede k prodloužené zánětlivé reakci a přechodu adekvátního fyziologického zánětu na nedostatečný. U některých pacientů jsou zjištěny endokrinopatie. Klinický a morfologický obraz těchto dvou typů jizev má mnoho společného, ale existují i významné rozdíly. Biochemie hypertrofických a keloidních jizev se také liší, zejména v metabolismu kolagenu, což nám umožňuje říci, že hypertrofické jizvy zaujímají v klasifikaci jizev mezi keloidními a fyziologickými jizvami střední postavení.