Vědci revidovali molekulární mechanismy Parkinsonovy choroby

Protein synuklein, zodpovědný za tvorbu amyloidních depozit u Parkinsonovy choroby, existuje ve zdravých buňkách v polymerní formě a aby mohl vytvořit toxická amyloidní depozita, musí nejprve opustit normální proteinové komplexy.

Neurodegenerativní onemocnění jsou obvykle spojena s tvorbou amyloidů – usazenin nesprávně složeného proteinu v nervových buňkách. Správné fungování proteinové molekuly zcela závisí na jejím prostorovém uspořádání, respektive složení, a poruchy v trojrozměrné struktuře proteinu obvykle vedou k onemocněním různé závažnosti. Různý způsob skládání může vést k vzájemnému „slepování“ proteinových molekul a tvorbě sedimentu, amyloidních vláken, které nakonec buňku zničí.

U Parkinsonovy choroby se amyloidní usazeniny v neuronech zvané Lewyho tělíska skládají převážně z proteinu alfa-synukleinu. Dlouho se věřilo, že alfa-synuklein existuje ve zdravých neuronech ve vysoce rozpustné monomerní formě, ale když je jeho 3D struktura narušena (například mutací), jeho molekuly začnou nekontrolovatelně oligomerovat – slepovat se do komplexů a vytvářet amyloidní usazeniny.

Výzkumníci z nemocnice Brigham and Women's Hospital v Bostonu a z Harvardovy lékařské fakulty tvrdí, že se jedná o dlouhodobý omyl. Věří, že zdravé buňky neobsahují jednotlivé molekuly synukleinu, ale spíše velké komplexy, které jsou nicméně vysoce rozpustné. V tomto stavu je protein chráněn před nekontrolovanou samoadhezí a srážením.

Jak se synukleinu podařilo tak dlouho klamat vědeckou komunitu? Jak píší autoři v časopise Nature, vědci si za to v jistém smyslu mohou sami. Synuklein byl dlouho ošetřován extrémně drsnými metodami: jednou z jeho charakteristických vlastností je odolnost vůči tepelné denaturaci a chemickým detergentům. Nesráží se ani nesráží ani při vaření. (A každý ví, co se stane s bílkovinami při vaření - stačí uvařit vejce.) Z velké části proto všichni věřili, že v živé buňce existuje jako vysoce rozpustné jednotlivé molekuly, které není tak snadné oligomerovat a srážet. Z čistě technických důvodů bylo snazší jej izolovat z buněk za drsných podmínek, a proto byl vždy pozorován jako jednotlivé monomerní molekuly, protože mezimolekulární interakce byly narušeny. Když se však vědci pokusili extrahovat protein z biologického materiálu šetrnějšími metodami, zjistili, že ve zdravé buňce synuklein existuje jako tetramery, tedy čtyři molekuly proteinu spojené dohromady.

Důležité je také, že vědci k izolaci a studiu synukleinu použili lidskou krev a nervové buňky, spíše než aby k získání proteinu pracovali s bakteriemi. Experimenty ukázaly, že protein v tetramerní formě je velmi odolný vůči agregaci a precipitaci: během celého experimentu, který trval 10 dní, tetramery synukleinu nevykazovaly tendenci k tvorbě jakéhokoli amyloidu. Naopak, monomery synukleinu začaly po několika dnech tvořit charakteristické shluky, které se na konci experimentu zformovaly do skutečných amyloidních řetězců.

Vědci proto dospěli k závěru, že aby se synuklein vysrážel, musí se nejprve monomerizovat a zanechat tetramerní komplexy. To znamená, že je nutné přehodnotit obvyklé metody terapie používané u Parkinsonovy choroby. Pokud se dříve veškeré úsilí zaměřovalo na prevenci polymerace synukleinu, pak s ohledem na získané výsledky je nutné jednat přesně naopak: udržovat protein ve „zdravém“ polymerním stavu a zabránit molekulám v opuštění tetramerních komplexů, aby neměly šanci se náhodně slepit a vytvořit nechvalně známé amyloidní usazeniny.

[ 1 ], [ 2 ]