Tytéž buňky, které chrání mozek, mohou hrát klíčovou roli při mrtvici a Alzheimerově chorobě.

Zdraví mozku závisí na více než jen jeho neuronech. Komplexní síť krevních cév a imunitních buněk funguje jako oddaní strážci mozku – kontroluje, co se do něj dostává, odstraňuje odpadní látky a chrání ho před hrozbami tím, že vytváří hematoencefalickou bariéru.

Nová studie výzkumníků z Gladstone Institutes a Kalifornské univerzity v San Franciscu (UCSF) ukazuje, že v těchto ochranných buňkách působí mnoho genetických rizikových faktorů neurologických onemocnění, jako je Alzheimerova choroba a mrtvice.

„Při studiu nemocí postihujících mozek se většina výzkumů zaměřovala na neurony v mozku,“ řekl Andrew C. Yang, PhD, výzkumník z Gladstone Institutes a hlavní autor nové studie. „Doufám, že naše zjištění podnítí větší zájem o buňky, které tvoří hranice mozku, protože mohou hrát klíčovou roli u nemocí, jako je Alzheimerova choroba.“

Zjištění publikovaná v časopise Neuron se zabývají dlouhodobou otázkou, kde začíná genetické riziko, a naznačují, že klíčovým spouštěčem onemocnění může být zranitelnost v obranném systému mozku.

Mapování obránců mozku

V průběhu let rozsáhlé genetické studie spojily desítky variant DNA se zvýšeným rizikem neurologických onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba nebo roztroušená skleróza.

Ale velká záhada zůstávala: Více než 90 procent těchto variant se nenachází v samotných genech, ale v okolních oblastech DNA, které nekódují proteiny, dříve mylně nazývaných „odpadní DNA“. Tyto oblasti fungují jako komplexní regulátory, které geny zapínají nebo vypínají.

Vědci doposud neměli úplnou mapu toho, které regulátory přesně řídí které geny a ve kterých mozkových buňkách působí, což jim bránilo v přechodu od genetických objevů k novým léčebným postupům.

Nové technologie nabízejí odpovědi

Hematoencefalická bariéra je první obrannou linií mozku. Je to buněčná hranice tvořená buňkami krevních cév, imunitními buňkami a dalšími podpůrnými buňkami, které pečlivě kontrolují přístup do mozku.

Studium těchto důležitých buněk je však obtížné, a to i za použití nejvýkonnějších genetických technik. Aby se tento problém překonal, Gladstoneův tým vyvinul technologii s názvem MultiVINE-seq, která jim umožňuje jemně izolovat cévní a imunitní buňky z lidské mozkové tkáně po smrti.

Tato technologie poprvé umožnila současně mapovat dvě vrstvy informací: genovou aktivitu a vzorce přístupu k chromatinu (nastavení regulátorů) v každé buňce. Vědci studovali 30 vzorků mozku od lidí s neurologickými onemocněními i bez nich, což jim poskytlo podrobný pohled na to, jak genetické rizikové varianty fungují v různých typech mozkových buněk.

Vedoucí autoři studie Madigan Reid a Shreya Menon, spolu s výzkumníky Ryanem Corsesem a Katie Pollardovou, zkombinovali svůj atlas jednotlivých buněk s rozsáhlými genetickými daty o Alzheimerově chorobě, mrtvici a dalších mozkových onemocněních. To jim umožnilo přesně určit, kde jsou varianty spojené s onemocněním aktivní – a mnoho z nich bylo zjištěno jako aktivní v cévních a imunitních buňkách, nikoli v neuronech.

„Už dříve jsme věděli, že tyto genetické varianty zvyšují riziko onemocnění, ale nevěděli jsme, kde nebo jak působí v kontextu buněk mozkové bariéry,“ říká Reid. „Naše studie ukazuje, že mnoho z nich funguje specificky v cévách a imunitních buňkách mozku.“

Různá onemocnění - různé poruchy

Jedním z nejpozoruhodnějších zjištění studie je, že genetické rizikové faktory ovlivňují systém mozkové bariéry zásadně odlišnými způsoby v závislosti na onemocnění.

„Byli jsme překvapeni, že genetické faktory způsobující mrtvici a Alzheimerovu chorobu měly tak odlišné účinky, přestože obě nemoci postihují cévy mozku,“ říká Reid. „To naznačuje, že mechanismy jsou skutečně odlišné: strukturální oslabení cév při mrtvici a zhoršená imunitní signalizace u Alzheimerovy choroby.“

U cévní mozkové příhody genetické varianty primárně ovlivňují geny, které řídí strukturální integritu cév, a potenciálně je oslabují. U Alzheimerovy choroby naopak posilují geny regulující imunitní aktivitu, což naznačuje, že klíčovým faktorem je spíše zvýšený zánět než oslabení cév.

Mezi variantami spojenými s Alzheimerovou chorobou jedna vynikala – běžná varianta poblíž genu PTK2B, který je přítomen u více než třetiny populace. Nejaktivnější byla v T buňkách, což je typ imunitních buněk. Varianta zvyšuje genovou expresi, což může stimulovat T buňky k aktivaci a vstupu do mozku, což vede k hyperaktivaci imunitního systému. Tým zjistil tyto „přetížené“ T buňky poblíž amyloidních plaků, proteinových shluků, které jsou charakteristické pro Alzheimerovu chorobu.

„Vědci stále diskutují o roli T buněk a dalších složek imunitního systému u Alzheimerovy choroby,“ říká Young. „Zde prezentujeme genetické důkazy u lidí, že běžný rizikový faktor Alzheimerovy choroby může působit prostřednictvím T buněk.“

Je zajímavé, že PTK2B je již známým cílem léků a léky, které inhibují jeho aktivitu, jsou již v klinických studiích pro léčbu rakoviny. Nová studie otevírá možnost prozkoumat, zda by takové léky mohly být znovu využity pro léčbu Alzheimerovy choroby.

Důležitost lokality

Výsledky studie mozkových „obranných buněk“ otevírají dvě nové možnosti, jak ho chránit.

Protože se tyto buňky nacházejí na kritickém místě mezi mozkem a tělem, jsou neustále vystaveny faktorům životního stylu a prostředí, které mohou interagovat s genetickou predispozicí a podporovat onemocnění. Jejich umístění z nich také činí slibný cíl pro terapii, protože potenciálně umožňuje lékům posilovat obranyschopnost mozku zvenčí, aniž by musely procházet složitou hematoencefalickou bariérou.

„Tato práce staví do popředí cévní a imunitní buňky v mozku,“ říká Young. „Vzhledem k jejich jedinečnému postavení a roli v propojení mozku s tělem a vnějším světem by naše práce mohla vést k novým, dostupnějším cílům léků a preventivním strategiím, které chrání mozek zvenčí dovnitř.“