Zkoumání mechanismu vzniku lékových vyrážek na kůži

Přestože léky často pomáhají pacientům vyléčit nebo zmírnit jejich stav, miliony lidí na celém světě každoročně trpí nepředvídatelnými toxickými reakcemi na léky. Zejména lékové vyrážky, které zahrnují příznaky jako zarudnutí, puchýře a svědění kůže, jsou poměrně časté.

Závažné lékové reakce mohou být život ohrožující a mít dlouhodobé následky. Proto je pochopení toho, jak a proč k lékovým reakcím dochází, důležitou oblastí výzkumu v lékařské vědě.

Za tímto účelem předchozí studie identifikovaly specifické varianty určitých genů jako potenciální původce lékových vyrážek. Vědci se domnívají, že geny kódující lidský leukocytární antigen (HLA), protein exprimovaný na povrchu bílých krvinek, který hraje důležitou roli v imunitním systému, se podílejí na vzniku lékových vyrážek. Současné teorie však nedokážou vysvětlit, proč se lékové vyrážky související s HLA obvykle vyskytují na kůži, a nikoli v mnoha orgánech v těle.

Aby se tato mezera ve znalostech vyřešila, provedl výzkumný tým, jehož součástí byli i členové fakulty Shigeki Aoki, Kousei Ito a Akira Kazaoka z postgraduální fakulty lékařských a farmaceutických věd Univerzity v Čibě, hloubkovou studii vztahu mezi HLA a lékovými vyrážkami. Jejich zjištění byla publikována v časopise PNAS Nexus.

Vědci nejprve provedli sérii experimentů na myších keratinocytech, které jsou hlavním typem buněk nacházejících se v kůži. Tyto keratinocyty byly modifikovány tak, aby exprimovaly specifickou variantu genu HLA zvaného HLA-B57:01, která se specificky váže na antivirový lék abakavir. Tyto výsledky poté potvrdili na geneticky modifikovaných myších exprimujících HLA-B 57:01, které byly vystaveny abakaviru.

Výzkumníci zjistili, že keratinocyty exprimující HLA-B*57:01 a vystavené abakaviru vykazovaly stresové reakce endoplazmatického retikula (ER), jako je okamžité uvolnění vápníku do cytosolu a zvýšená exprese proteinu tepelného šoku 70 (HSP70). Také pozorovali zvýšenou produkci cytokinů a migraci imunitních buněk. Expozice abakaviru způsobila chybné skládání HLA v ER, což vedlo ke stresu ER.

Vědci dále zjistili, že stres endoplazmatického retikulu lze snížit pomocí 4-fenylbutyrátu (4-PB). Eliminací tohoto stresu byli schopni potlačit výskyt závažných příznaků polékové vyrážky. Tyto nové poznatky mohou poskytnout základ pro inovativní možnosti léčby polékové vyrážky.

Ale jak tyto nové informace kontrastují s tím, co se o HLA již vědělo?

„Molekuly HLA jsou nedílnou součástí našeho imunitního systému a obvykle prezentují cizí antigeny bílým krvinkám, které tyto antigeny vyhodnocují jako vlastní nebo cizí. V této zavedené roli hraje HLA obvykle druhořadou roli,“ vysvětluje Dr. Aoki.

„Naše studie však zdůrazňuje novou funkci molekuly HLA v kožních buňkách. Zjistili jsme, že specifický genotyp HLA v keratinocytech dokáže rozpoznat určité léky jako cizí, což vyvolává stresovou reakci endoplazmatického retikula.“

Výsledky této studie dohromady odhalují novou roli proteinů HLA v detekci a reakci na potenciální hrozby v kožních buňkách. Jejich funkce tak mohou sahat daleko za rámec pouhé prezentace antigenů imunitnímu systému. Vzhledem k tomu, že variantu HLA u jedince lze určit genetickým testováním, může tato studie pomoci vyvinout preventivní opatření a diagnostické metody proti závažným nežádoucím účinkům léků.

Podle Dr. Aokiho je to v souladu se současnými trendy a směry v lékařské vědě. „Za 10 let očekáváme, že vstoupíme do éry ‚komplexního genomu‘, kdy se personalizovaná medicína založená na individuálních genomech stane standardní praxí,“ komentuje.

„Na základě výsledků této studie se domníváme, že komplexní pochopení mechanismu, který je základem nežádoucích účinků léků závislých na HLA, umožní bezpečnou lékařskou péči a umožní pacientům vyhnout se zbytečnému utrpení způsobenému vedlejšími účinky.“

Celkově by budoucí výzkum v této oblasti mohl minimalizovat výskyt lékových vyrážek a ušetřit lidi před potenciálně fatálními nežádoucími účinky léků.