mRNA lék pro srdce: Od růstu cév po infarktu až po editaci genomu

V přehledu publikovaném v časopise Theranostics shrnuli čínští a mezinárodní kardiologové současné úspěchy a perspektivy využití modifikované mRNA terapie v kardiologii. Platforma mRNA umožňuje rychlou produkci cílených proteinů přímo v požadovaných tkáních bez rizika integrace do genomu, což z ní činí ideální nástroj pro regeneraci myokardu, snižování cholesterolu, boj s fibrózou a dokonce i pro editaci genomu.

1. Rekonvalescence po infarktu

• mRNA-VEGF-A: Přímé podání mRNA kódující vaskulární endoteliální růstový faktor A s obsahem LNP do infarktové zóny u myší a prasat indukovalo významnou angiogenezi (růst nových kapilár) a zlepšilo perfuzi myokardu během 7–14 dnů.
• Redukce infarktové masy: Kardiomyocyty kolem jizvy vykazovaly sníženou apoptózu a zvýšenou proliferaci, což vedlo k 30–40% zmenšení infarktové plochy ve srovnání s kontrolní skupinou.

2. Boj proti ateroskleróze a hypercholesterolemii

• Inhibitory mRNA-PCSK9: Použití mRNA dodaných LNP produkujících malé protilátky nebo jednořetězcové fragmenty protilátek proti PCSK9 snížilo v preklinických modelech plazmatickou hladinu PCSK9 o >85 % a LDL cholesterol o 60–70 %.
• Výhody oproti monoklonálním antigenům: Jednorázové podání mRNA udrželo účinek po dobu delší než 4 týdnů a eliminovalo potřebu drahých injekcí každé 2–4 týdny.

3. Léčba a prevence srdečního selhání

• Antifibrotická mRNA: LNP-mRNA-FAP (fibroblastický aktivní protein) v myších modelech infarktu myokardu potlačila aktivaci srdečních fibroblastů a zpomalila tvorbu jizevnaté tkáně.
• mRNA-mikroRNA (miR-499): mRNA kódující miR-499 snížila apoptózu kardiomyocytů a aktivovala dráhy oxidativní fosforylace, což významně zlepšilo srdeční kontraktilitu a přežití zvířat.

4. Genomická editace pro dlouhodobou korekci

• VERVE-101: Jedná se o LNP-balenou CRISPR/Cas bázi (adeninový editor) proti PCSK9 v játrech. U preklinických primátů vedla jednorázová infuze k >90% editaci genu PCSK9 a 70% snížení LDL cholesterolu, s účinky trvajícími nejméně 6 měsíců.
• Bezpečnost: Nebyly pozorovány žádné významné mutace mimo cíl ani systémové toxické reakce, což naznačuje vyšší přesnost vzorců mRNA pro úpravu bází.

Technické jemnosti

• Optimalizace mRNA: Použití pseudouridinu a acetyl-5-methylcytidinu zvyšuje stabilitu a snižuje imunogenicitu; úprava 5'-čepiček a UTR zlepšuje translaci.
• Nosiče: Lipidové nanočástice s optimálním poměrem iontových lipidů, fosfolipidů a PEG lipidů zajišťují vysokou účinnost doručení do kardiomyocytů nebo jater.
• Řízení dávky a načasování exprese: mRNA léky vyvolávají „výbuch“ exprese po dobu 48–72 hodin, po kterém hladiny proteinů rychle klesají, což snižuje riziko dlouhodobých změn v buňkách.

Komentáře autorů

„Terapie mRNA otevírá zcela novou úroveň přesnosti a flexibility v kardiologii, od znovuotevření cév až po úpravu genů,“ řekl Dr. Fanli Peng, hlavní autor studie.

„Hlavními výzvami jsou zajištění udržitelného a bezpečného dodávání opakovaných dávek a také navýšení výroby na standardy GMP,“ dodává spoluautor profesor Yun Zhang.

Perspektivy klinického překladu

• Klinické studie: Studie fáze I/II jsou již plánovány pro mRNA-VEGF-A u refrakterního srdečního selhání a pro LNP-mRNA-PCSK9 u hypercholesterolemie.
• Kombinované strategie: Možnost kombinovat mRNA terapii s tradičními léky s malými molekulami nebo kmenovými buňkami pro dosažení synergických účinků.
• Personalizovaná medicína: Rychlé přizpůsobení kódujících sekvencí mRNA genetickým profilům jednotlivých pacientů.

Platforma MRNA slibuje stát se univerzálním „konstruktorem“ v kardiologii, který umožní stejným základním technologiím řešit širokou škálu kardiovaskulárních onemocnění – od angiogeneze až po regulovanou genomickou editaci.