Mitochondriální mutace ve vajíčkách se s věkem nehromadí.

Dlouho je známo, že počet mutací mitochondriální DNA (mtDNA) v lidských tkáních s věkem roste. Co se ale děje v oocytech, klíčových buňkách pro přenos mtDNA na další generaci? Nová práce v časopise Science Advances ukazuje, že u lidí nedochází k žádnému nárůstu mutací mtDNA v oocytech souvisejícímu s věkem, zatímco v krvi a slinách se mutace zvyšují. Oocyty navíc vykazují známky purifikační selekce založené na frekvenci alel, která „odstraňuje“ potenciálně škodlivé změny.

Výzkumné metody

Vědci sekvenovali mtDNA v jednotlivých oocytech: analyzovali 80 vajíček od 22 žen ve věku ~20 až 42 let a výsledky porovnali s mtDNA z krve a slin stejných účastnic. Posuzovali heteroplazmii (podíl mutantních kopií mtDNA) a distribuci mutací v genomu, aby identifikovali známky selekce – primárně deficit vysokofrekvenčních mutací ve funkčně kritických oblastech.

Klíčové výsledky

• Žádný věkový trend u oocytů. Na rozdíl od krve a slin, kde se míra mutací mtDNA s věkem zvyšovala (přibližně o třetinu), u lidských oocytů nebyl žádný nárůst zjištěn.
• Výběr alelové frekvence. Vysokofrekvenční mutace v oocytech jsou ve funkčně důležitých oblastech mtDNA méně časté, než by se dalo očekávat; nízkofrekvenční mutace jsou rozloženy rovnoměrněji, což svědčí o fungující purifikační selekci.
• Kontrast se somatickými tkáněmi: V krvi/slinách stejných žen se mutace s věkem zvyšují, což zdůrazňuje, že reprodukční linie je na rozdíl od somatických buněk chráněna mechanismy kontroly kvality.

Interpretace a klinické závěry

Práce posiluje myšlenku, že v lidské ženské zárodečné linii existují biologické bariéry proti akumulaci nebezpečných mitochondriálních variant, pravděpodobně kombinací úzkého hrdla, selektivního mitochondriálního vyřazování a/nebo buněčné selekce oocytů. V praxi to znamená, že pozdní věk matky sám o sobě nevede k lavinovitému nárůstu mutací mtDNA ve vajíčkách. To sice nevylučuje rizika související s věkem, jako jsou chromozomální aneuploidie atd., ale snižuje to obavy konkrétně ohledně mitochondriálních mutací.

Komentáře autorů

• Klíčové sdělení: Na rozdíl od krve a slin se mutace mtDNA v ženských oocytech s věkem nehromadí; „mtDNA v lidských oocytech je chráněna před akumulací mutací souvisejících s věkem,“ zdůrazňují autoři. To je obzvláště důležité v době, kdy lidé „stále více odkládají početí dětí“.
• Jak přesně jsou „chráněny“? V oocytech jsou vysokofrekvenční (≥1 %) varianty v kódujících oblastech výrazně méně časté, zatímco nízkofrekvenční varianty jsou rozloženy rovnoměrněji. Autoři to interpretují jako frekvenčně závislý purifikační výběr, který eliminuje potenciálně škodlivé mutace.
• Praktické důsledky: Monitorování snižuje obavy, že pozdější věk matky sám o sobě zvyšuje riziko přenosu mitochondriálních mutací na děti (to nevylučuje další rizika související s věkem, jako jsou aneuploidie), a lze jej využít v reprodukčním poradenství.
• Omezení uvedená autory: Studie zahrnovala 80 jednotlivých oocytů od 22 žen ve věku 20–42 let; vzorek a věkové rozmezí jsou omezené a je nutné rozšíření a nezávislá validace.
• Kontext s předchozími údaji: Autoři poznamenávají shodu s modely primátů: u makaků byl nárůst mutací v oocytech pozorován pouze do věku ~9 let a poté se nezvyšoval – což naznačuje běžné obranné mechanismy zárodečné linie.

Autoři zdůrazňují, že „mutace se s věkem nezvyšují“, konkrétně u oocytů, a že tělo aktivně brání fixaci potenciálně škodlivých variant – další argument ve prospěch existence evolučně vyvinutých mechanismů na ochranu zárodečné linie. Poznamenávají také kontrast: v somatických tkáních (krev, sliny) se mutační zátěž s věkem zvyšuje, zatímco u vajíček nikoli, což je důležité pro pochopení rizik pozdního těhotenství a dědičnosti mitochondriálních onemocnění.