Nové publikace
Membránový cholesterol: nový cíl u kolorektálního karcinomu
Naposledy posuzováno: 09.08.2025
Veškerý obsah iLive je lékařsky zkontrolován nebo zkontrolován, aby byla zajištěna co největší věcná přesnost.
Máme přísné pokyny pro získávání zdrojů a pouze odkaz na seriózní mediální stránky, akademické výzkumné instituce a, kdykoli je to možné, i klinicky ověřené studie. Všimněte si, že čísla v závorkách ([1], [2] atd.) Jsou odkazy na tyto studie, na které lze kliknout.
Pokud máte pocit, že některý z našich obsahů je nepřesný, neaktuální nebo jinak sporný, vyberte jej a stiskněte klávesu Ctrl + Enter.
Kolorektální karcinom (CRC) je často spojován s mutacemi v genu pro supresor APC, což vede k nekontrolované aktivaci Wnt signalizace a růstu nádoru. V novém přehledu v časopise Trends in Pharmacological Sciences Cho a kol. podrobně popisují, jak defekty APC vedou k akumulaci volného cholesterolu na buněčné membráně, což změnou fyzikálně-chemických vlastností lipidové dvojvrstvy zvyšuje Wnt signalizaci prostřednictvím klíčového mediátoru Disheveled (Dvl) a transkriptoru β-kateninu.
Co se děje na membránové úrovni?
Regulace cholesterolu pomocí APC
Normální APC se podílí na endocytóze a využití membránového cholesterolu, čímž udržuje jeho optimální hladinu.
Když dojde k mutaci APC, tato kontrola je narušena a přebytečný volný cholesterol se shlukuje v oblastech membrány.
Membránové těsnění a lokalizace Dvl
Zvýšený podíl cholesterolu činí membránu rigidnější a podporuje shlukování mikrodomén, kde se nacházejí vazebná místa pro Wnt receptor.
Dvl, centrální adaptér v dráze Wnt, se úzce asociuje s těmito doménami, což zesiluje jeho signalizaci β-kateninu.
Aktivovaná transdukce
Dlouhodobá aktivace Dvl zvyšuje hladiny cytosolického β-kateninu, jeho translokaci do jádra a zahájení proliferativní transkripce, což stimuluje růst a přežití rakovinných buněk.
Experimentální důkazy a terapeutické strategie
- Organoidy a buněčné linie: Při ošetření specifickými ligandy pro uvolnění cholesterolu nebo membránovými stabilizátory jsme pozorovali pokles shlukování Dvl, pokles aktivity β-kateninu a inhibici růstu organoidů CRC.
- Myší modely: Systémové nebo lokální podávání léků, které vytěsňují cholesterol z membránových mikrodomén, vedlo ke 40–60% zpomalení progrese nádoru bez významné toxicity pro normální tkáně.
Výhody nového přístupu
Místo přímého cílení na β-katenin
jsou oblíbené, ale obtížně dosažitelné intracelulární onkoproteiny nahrazeny membránovým cholesterolem, což je snadněji dostupný cíl.Vysoká selektivita
- díky lokálnímu podání (hydrogely, liposomy) je možné omezit účinek léků v oblasti nádoru a zabránit tak systémovým účinkům.Změna polohy
– Mnoho statinovitých a membránově stabilizujících látek je již schváleno pro jiné indikace a lze je rychle testovat v klinikách kolorektálního karcinomu.
Citáty autorů
„Ztráta APC není jen molekulární chybou Wnt signální dráhy z dětství, ale také membránovým jevem: nadbytek volného cholesterolu zvyšuje rigiditu lipidové dvojvrstvy a zvyšuje lokální aktivaci Dvl,“ vysvětluje A. Erazo-Oliveras, hlavní autor článku.
„Cílená působení na membránový cholesterol otevírá novou cestu pro přesnou terapii kolorektálního karcinomu: je mnohem snazší zasahovat do složení membrány než hledat jádro β-kateninu,“ dodává V. Cho.
Další kroky
- Klinické studie: fáze I/II pro modulátory cholesterolu v kombinaci s chemoterapií a imunoterapií.
- Individualizace léčby: stratifikace pacientů podle mutace APC a stavu membránového cholesterolu pro maximální přínos.
- Monitorování bezpečnosti: studium vlivů dlouhodobé modulace cholesterolu na funkce jiných tkání.
Tento objev nejen vysvětluje nový mechanistický aspekt aktivace Wnt u kolorektálního karcinomu, ale také otevírá cestu pro „membránovou terapii“, kde se cholesterol stává Achillovou patou nádoru.