Léky proti obezitě podrobené testu: Jak léky na hubnutí ovlivňují kosti

Nová kritická recenze publikovaná v časopise Diabetes, Obesity and Metabolism shrnuje současné důkazy o účincích předních léků proti obezitě na metabolismus kostí u jedinců s nadváhou a obezitou. Autoři poznamenávají, že spolu se ztrátou tukové hmoty dochází během hubnutí nevyhnutelně ke ztrátě svalové a kostní tkáně, což činí studium účinků léků proti obezitě na zdraví kostry obzvláště relevantní.

Pozadí a význam problému

Farmakologická léčba obezity v posledních letech zaznamenala významný pokrok díky vývoji vysoce účinných léků, ale spolu s redukcí tukové hmoty nevyhnutelně trpí svalová a kostní tkáň. Úbytek kostní hmoty zvyšuje riziko osteopenie a zlomenin, což je obzvláště důležité pro obézní osoby, které usilují o dlouhodobé zhubnutí. Cílem nové studie je kriticky zhodnotit dostupné údaje o účincích hlavních látek proti obezitě na metabolismus kostí, včetně markerů kostního obratu (BTM), hustoty kostních minerálů (BMD) a rizika zlomenin.

1. Agonisté GLP-1R

Agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1R), včetně liroglutidu a semaglutidu, v preklinických studiích stimulují osteoblasty a snižují aktivitu osteoklastů, což potenciálně chrání kosti. V klinických studiích jsou však markery kostního obratu a BMD obvykle neutrální nebo jen mírně snížené a tyto změny nedosahují klinicky významných úrovní. Metaanalýzy a randomizované kontrolované studie neprokázaly statisticky významné zvýšení rizika zlomenin při terapeutických dávkách agonistů GLP-1R.

2. Dvojité a trojité inkretinové analogy

Nové kombinace agonistů inkretinových receptorů prokázaly v preklinických modelech potenciální pozitivní účinky na kostní tkáň.

• Agonisté GLP-1R/GIPR (tizepatid) a agonisté GLP-1R/GCGR stimulují tvorbu osteoblastů a inhibují resorpci kostí, jak bylo potvrzeno ve studiích na zvířecích modelech obezity.
• Trojití agonisté (GLP-1R/GIPR/GCGR) také vykazují v preklinických datech příznivou rovnováhu mezi antikatabolickými a anabolickými účinky na kostní tkáň, ale klinické údaje o vlivu na BMD a riziko zlomenin v současné době chybí.

3. Analogy amylinu

Počáteční preklinické studie analogů amylinu (např. pramlintidu) ukazují stimulaci osteogeneze a potlačení resorpce kostí v buněčných kulturách a na hlodavčích modelech. Klinické studie vlivu amylinových léků na kostní hmotu zatím nejsou k dispozici, což vyžaduje další studium.

4. Antagonisté aktivinového receptoru typu II (ActRII)

Blokátory ActRII (např. bimagrumab) jsou obzvláště slibnou skupinou – nejen podporují úbytek tuku, ale také zachovávají nebo dokonce zvyšují svalovou a kostní hmotu. V preklinických studiích na myších vedla kombinace antagonisty ActRII a semaglutidu k významnému úbytku hmotnosti a současnému nárůstu svalové hmoty bez ztráty BMD. Tato zjištění činí z inhibitorů ActRII slibný doplněk k inkretinovým lékům pro minimalizaci vedlejších účinků na skelet.

5. Další skupiny léků

• Opioidní receptory a setmelanotid: O účincích na kostní tkáň téměř nejsou k dispozici žádné údaje, což neumožňuje posouzení bezpečnosti pro skelet.
• Kombinace fenterminu/topiramátu: Na základě mechanistických úvah a omezených údajů se předpokládá negativní vliv na BMD a zvýšení osteoklastické aktivity, ale nejsou k dispozici žádné specifické klinické studie.
• Orlistat: Velmi omezené klinické údaje naznačují neutrální účinek na markery kostního obratu a BMD, ale dlouhodobé randomizované studie nemají dostatečnou sílu pro vyvození definitivních závěrů.

Klinické nálezy a doporučení

1. Monitorování zdraví kostí: U všech pacientů, kteří zahajují léčbu obezity, zejména dlouhodobou, by měla být pravidelně vyšetřována BMD a markery kostního obratu (BTM).
2. Optimalizace terapie: při riziku osteopenie a rizikových faktorech zlomenin je vhodné zvážit kombinace antagonistů ActRII s inkretinovými léky nebo přidat specifickou osteoprotektivní terapii (bisfosfonáty, denosumab).
3. Další výzkum: Pro vyhodnocení vlivu duálních a trojitých inkretinů, analogů amylinu a blokátorů ActRII na bod zlomu a dlouhodobou dynamiku BMD jsou zapotřebí multicentrické klinické studie v délce trvání alespoň 2–3 roky.

Níže uvádíme klíčové komentáře a doporučení autorů recenze:

• Prof. AD Anastassilakis (hlavní autor):
  „Monitorování parametrů kostního metabolismu a hustoty kostních minerálů by mělo být nedílnou součástí farmakologických programů na snížení hmotnosti. Doporučujeme, aby lékaři před zahájením léčby vyhodnotili BMD a u pacientů s vysokým rizikem zlomenin toto vyšetření opakovali alespoň jednou ročně.“

• Doc. EV Marinis:
  „Ačkoli předklinické údaje o duálních a trojitých agonistech inkretinů vypadají velmi slibně, potřebujeme dlouhodobé klinické studie, abychom potvrdili jejich bezpečnost pro kostru a pochopili mechanismy interakce s kostními buňkami.“

• Prof. KL Phillips:
  „Blokátory ActRII představují revoluční přístup: současné snižování tukové hmoty a zároveň zachování svalové a kostní tkáně. V našich experimentech na zvířatech přinesla kombinace těchto léků se semaglutidem působivé výsledky – doufáme, že podobné účinky uvidíme i v klinických studiích.“

• Doc. MG Rakhman:
  „Nedostatek údajů o setmelanotidu a antagonistech opioidních receptorů je na našem obrázku slabým místem. Vyzýváme kolegy, aby provedli speciální studie, které by určily, zda má smysl zahrnout tyto léky do terapeutických algoritmů pro pacienty s rizikem osteopenie.“

• Prof. P. I. Smirnov:
  „Je důležité pamatovat na komplexní přístup: úbytek hmotnosti je účinný pouze v kombinaci s monitorováním endokrinologem, nutričním specialistou a specialistou na kostní metabolismus. Pouze tímto způsobem můžeme minimalizovat vedlejší účinky a zajistit dlouhodobé zdraví pacientů.“

I přes celkově neutrální nebo mírně negativní účinek většiny nových léků proti obezitě na kostní tkáň tedy může správný výběr kombinace a monitorování významně snížit riziko skeletálních komplikací u obézních pacientů.