Když záleží na tom, odkud máte svůj gen: Jak „rodičovský původ“ mění naše vlastnosti

Stejné písmeno DNA se může chovat odlišně v závislosti na tom, zda pochází od vaší matky nebo otce. Tomu se říká efekt rodiče původu (POE). Klasickým příkladem je imprinting: v některých částech genomu funguje pouze mateřská nebo otcovská kopie genu. Nová studie v časopise Nature ukazuje, že takové účinky mají významný vliv na růst, metabolismus a další složité vlastnosti – a to u stovek tisíc lidí, a to i bez DNA jejich rodičů.

Proč je to důležité?

Většina genetických studií předpokládá jednoduchý model: účinek varianty závisí pouze na tom, kolik jejích kopií máte (0, 1 nebo 2) – a nezáleží na tom, po kom jste tyto kopie zdědili. Příroda však někdy hraje rafinovanější hru. Podle evoluční hypotézy „konfliktu rodičů“ otcovské alely s větší pravděpodobností „tlačí“ potomky k růstu a spotřebě zdrojů, zatímco mateřské alely je s větší pravděpodobností konzervují. Pokud je to pravda, měli bychom pozorovat protichůdné účinky „mateřských“ a „otcových“ variant ve vlastnostech souvisejících s růstem a metabolismem. Dosud existovalo jen málo přesvědčivých údajů o široké škále vlastností: biobanky obsahují genotypy účastníků, ale obvykle ne genotypy jejich matek a otců.

Hlavní trik: Jak pochopit, odkud alela pochází, bez znalosti genotypů rodičů

Autoři navrhli elegantní metodu „náhradních rodičů“. Nejprve sešijí lidské chromozomy do dvou dlouhých haplotypových „stuh“ – konvenčně „levé“ a „pravé“ poloviny genomu. Poté zjistí, která z těchto stuh se nejčastěji shoduje se skupinou příbuzných na mateřské nebo otcovské linii. K tomu používají:

• shody na chromozomu X u mužů a mitochondriální DNA (vždy mateřská) pro označení „mateřské strany“;
• informace o rozdílech mezi pohlavími v rekombinační mapě sourozenců pro označení oblastí jako mateřských nebo otcovských;
• interchromozomální „fázování“ napříč oblastmi sdílenými s bratranci z prvního/druhého kolena v biobance.

Tímto způsobem byli schopni určit rodičovský původ alel u 109 385 účastníků britské biobanky – bez jediného rodičovského genotypu. Následně ověřili zjištění v estonské biobance (až 85 050 osob) a norské kohortě MoBa (42 346 dětí s rodiči).

Co přesně jsi hledal/a?

Tým provedl dva rozsáhlé skeny genomu:

1. 59 komplexních znaků (výška, index tělesné hmotnosti, cukrovka 2. typu, krevní lipidy atd.) - porovnání, o kolik silnější je každá varianta, pokud je zděděna od matky oproti otci.
2. >14 000 pQTL - genetické vlivy na hladiny krevních bílkovin.

Cíl: najít oblasti, kde „matčiny“ a „tátovy“ kopie vyvolávají různé, dokonce i opačné účinky.

Klíčové výsledky

• Bylo nalezeno více než 30 robustních POE signálů napříč znaky a proteiny, s významným podílem v růstu/IGF-1 a metabolismu (např. diabetes 2. typu a triglyceridy). Ve více než třetině lokusů byly účinky alel „matky“ a „otce“ v opačných směrech, přesně jak předpovídala hypotéza konfliktu.
• Validace proběhla působivě: v nezávislých kohortách bylo potvrzeno přibližně 87 % testovaných asociací.
• Přístup bez rodičů se škáluje i na biobanky: rozšířil vzorek britské biobanky na přibližně 109 000 lidí a v kombinaci s replikacemi přinesl analýzu až 236 781 účastníků.

Co to znamená v praxi?

• Lékařská genetika. U řady znaků lze predikce z polygenních modelů vylepšit zohledněním toho, po kom je alela zděděna. Představte si dva lidi s identickými variantami, ale jeden zdědil „riziko“ po matce a druhý po otci. Jejich skutečná rizika se mohou lišit, zejména u metabolických fenotypů.
• Vývojová biologie. V reálných datech u lidí vidíme známky dlouhodobého evolučního „smlouvání“ mezi rodičovskými strategiemi: růst, energie, rezervy. Nejedná se jen o „učebnicový“ imprinting; některé POE vznikají mimo klasické imprintované shluky, což naznačuje další mechanismy (regulace v transu, vlivy prostředí, rodičovská výchova).
• Biobanky a epidemiologie. Objevily se nástroje pro studium POE ve velkých datových sadách, kde nejsou k dispozici familiární genotypy. To otevírá cestu k přehodnocení známých signálů GWAS z hlediska mateřských/otcovských vlivů.

Důležitá upozornění

• Ačkoli je část POE vysvětlena imprintingem, ne všechna - možné jsou i environmentální kanály (péče rodičů, nitroděložní faktory). I s novými metodami je obtížné je zcela oddělit.
• Účinky, stejně jako u konvenčních GWAS, jsou malé: jedná se o tahy v polygenním obrazu, nikoli o „změny osudu“.
• Metoda vyžaduje kvalitní fázování a dostatečný počet příbuzných v databázi; v populacích s menšími biobankami může být „označování“ rodičů obtížnější.

Co bude dál?

Integrovat POE do polygenních rizik pro specifická onemocnění (diabetes mellitus 2. typu, dyslipidémie) a otestovat, zda to zlepšuje stratifikaci rizika v klinické praxi. 2) Korelovat lokusy POE s mapami tkáňově specifického imprintingu, metylace a exprese pro pochopení mechanismu. 3) Rozšířit přístup na rozmanitější populace, kde se liší vzorce příbuznosti a frekvence alel.

Závěr

Tato práce přesvědčivě ukazuje, že v lidské genetice není důležitý jen soubor alel, ale také jejich původ. U řady klíčových znaků, od výšky až po metabolismus lipidů, původ rodičů skutečně mění rovnici. A nyní máme obrovský způsob, jak to vysvětlit – i když genotypy rodičů nikde nejsou k nalezení.